Nouvelles données sur la susceptibilité génétique …

Nouvelles données sur la susceptibilité génétique ...

Nouvelles données sur la susceptibilité génétique à lymphome non hodgkinien

par Victoria A. Fisher, M.P.H.

les enquêteurs DCEG ont évalué l’étiologie de la LNH pendant de nombreuses années. Comme le septième cancer le plus souvent diagnostiqué chez les États-Unis de la LNH comprend un groupe de maladies apparentées du système lymphatique. Il y a plus de 30 sous-types biologiquement et cliniquement distinctes de la LNH, et le traitement est largement déterminée par le sous-type particulier. Les chercheurs ont soupçonné qu’il pourrait y avoir des similitudes étiologiques et les différences entre les différents sous-types qui pourraient éclairer la recherche de facteurs de risque et aider à comprendre la susceptibilité génétique de cette maladie complexe. Toutefois, des études antérieures portant sur les variantes génétiques communes ont été limitées dans la taille et la portée.

Pour faire la lumière sur les facteurs génétiques qui contribuent à cet ensemble hétérogène de tumeurs malignes, les enquêteurs du travail et de l’environnement Epidemiology Branch-Sonja Berndt, Pharm.D. Ph.D .. et Nathaniel Rothman, M.D. M.P.H. MME. -initiated une collaboration et &# 160; interdisciplinaire étude à grande échelle du génome entier association (GWAS) dont 13 études cas-témoins de la Lymphoma Epidémiologie Consortium International (InterLymph) et 9 cohortes du NCI Cohort Consortium. Les échantillons d’ADN provenant d’environ 9.000 cas de LNH et 3000 contrôles ont été scannées à NCI et mis à disposition pour l’analyse. En outre, plusieurs études extra-muros ont fourni des données à partir de leurs analyses.

À ce jour, l’équipe a rapporté 27 nouveaux polymorphismes indépendants nucléotidiques simples (SNP) pour quatre sous-types de la LNH, y compris la leucémie lymphocytaire chronique / petit lymphome lymphocytique (CLL / SLL), diffuse un grand lymphome à cellules B (LMNH), le lymphome folliculaire (FL ), et la zone marginale lymphome (MZL), avec seulement une petite quantité de chevauchement dans ces résultats à travers les sous-types de lymphome.

« Les résultats de la LNH GWAS ont apporté une contribution importante à notre compréhension de l’étiologie génétique de la LNH», a déclaré Stephen J. Chanock, M.D .. Directeur de DCEG. «Cette recherche a permis d’établir la base d’une enquête plus approfondie de l’hétérogénéité frappante entre les sous-types de la LNH. »

Un chemin vers la découverte

Des travaux antérieurs ont montré la voie pour la présente initiative à grande échelle. approches de gènes candidats Early suggéré quelques variantes génétiques ont été associés à plusieurs sous-types de la LNH ou de la LNH dans son ensemble, tandis que d’autres étaient probablement limitées à des sous-types particuliers.

Conformément à cette hypothèse, le premier GWAS pour CLL et FL ont rapporté loci distincts, ce qui souligne la valeur de l’évaluation des sous-types spécifiques. Toutefois, ces études se sont limitées à la taille de l’échantillon.

« Nos études de gènes candidats commun initiales et longue histoire de collaboration réussie au sein de InterLymph jeté les bases de la LNH GWAS, qui est la tentative la plus grande et la plus complète à ce jour pour comprendre la base génétique de la LNH et de la façon dont il interagit avec l’environnement», a déclaré Dr Rothman.

Les résultats de l’effort ont été instructif. Comme il est indiqué, bien que chaque sous-type de la LNH a montré un modèle d’associations essentiellement distinctes, il y avait des associations qui ont été partagées entre les sous-types, soit avec le même SNP ou différents SNP dans la même association locus montrant.

« Nos résultats à la fois le risque génétique commun et distinct sont cohérents avec les résultats pour les facteurs non génétiques risque dans le Hodgkin non-projet InterLymph lymphome sous-types », a déclaré le Dr Berndt. (Voir l’article Linkage « Probing la complexité du lymphome non hodgkinien sous-types A Effort Consortial »).

Peut-être le plus notable, les enquêteurs ont découvert des variantes génétiques dans un ou plusieurs antigène leucocytaire humain (HLA) régions ont été associées à CLL, DLBCL, FL, et MZL. régions HLA comprennent plusieurs gènes de réponse immunitaire clés, qui met en évidence le rôle crucial que les altérations du système immunitaire jouent dans lymphomagenèse.

La leucémie lymphocytaire chronique

CLL / SLL a été démontré qu’ils ont une forte composante familiale. Les enquêteurs ont identifié 10 SNP indépendants dans 9 nouveaux loci de la LLC, ainsi qu’un nouveau SNP indépendant à un locus précédemment établi (Berndt, 2013). Ces résultats ont presque doublé le nombre de loci de risque de CLL.

lymphome folliculaire

Les enquêteurs ont rapporté cinq non-HLA loci associés à FL risque (Skibola, 2014). En outre, ils ont montré une preuve frappante de signaux très forts pour FL à travers plusieurs régions HLA. Ces résultats élargis considérablement le nombre de loci associés à FL et ont fourni des preuves que de multiples variantes communes à l’extérieur ainsi que dans la région HLA apportent une contribution significative à la FL risque.

Diffuse Grand B-Cell Lymphoma

LDGCB est le sous-type de lymphome le plus fréquent et est cliniquement agressif. Avec la découverte de quatre nouveaux loci, les enquêteurs ont fourni de nouvelles preuves de la susceptibilité génétique à DLBCL et pointer vers les voies immunitaires dans la pathogenèse de DLBCL (Cerhan, 2014).

Marginal Zone Lymphoma

Deux SNPS indépendante dans la région HLA ont été associés à un risque MZL, fournir la première preuve de prédisposition héréditaire au MZL, et un rôle pour la variation génétique dans la région HLA (Vijai, 2015).

Les efforts futurs

Cependant, les objectifs de recherche vont au-delà de la découverte de nouveaux loci. Les enquêteurs coordonnent l’utilisation des données GWAS sur plusieurs institutions pour soutenir plus de 20 projets intra-muros et extra-muros, y compris les études d’interactions gène-environnement, mosaïcisme génétique, la contribution à la longueur des télomères, et l’application de nouvelles méthodes d’analyses génomiques.

« Bien que nous avons découvert de nombreuses variantes associées au risque de sous-types spécifiques, les variants causaux sous-tendent ces associations sont inconnues», a déclaré le Dr Berndt. Des plans sont en cours pour effectuer un certain nombre d’analyses secondaires à élucider l’architecture génétique de la LNH et constatent les variantes fonctionnelles qui contribuent à la maladie.

En outre, les chercheurs évaluent les modificateurs génétiques potentiels de facteurs de risque établis, en profitant des précédents efforts d’harmonisation des données. « Les études en cours et futures combinant des données sur les expositions professionnelles et environnementales, les facteurs de style de vie, les antécédents médicaux et les risques génétiques promettent de conduire à un éclairage supplémentaire sur cet ensemble complexe de maladies», a déclaré le Dr Rothman.

Les références

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