macrocytose alcohol_1

macrocytose alcohol_1

Ethanol Métabolisme

L’éthanol est un alcool léger deux de carbone qui, en raison de sa petite taille et un groupe hydroxyle alcoolique est soluble dans les milieux aqueux et lipidiques. Cela permet à l’éthanol de passer librement de fluides corporels dans les cellules. Etant donné que la circulation portail à partir de l’intestin passe d’abord par le foie, la majeure partie de l’alcool ingéré est métabolisé dans le foie. Le procédé d’oxydation de l’éthanol comprend au moins trois voies enzymatiques distinctes. La voie la plus importante responsable de la majeure partie du métabolisme de l’éthanol, est à l’origine par l’alcool déshydrogénase, de l’ADH. ADH est un NAD + enzyme -requiring exprimé à des concentrations élevées dans les hépatocytes. Les cellules animales (principalement les hépatocytes) contiennent ADH cytosolique qui oxyde l’éthanol en acétaldéhyde. L’acétaldéhyde pénètre ensuite dans les mitochondries où il est oxydé en acétate par l’aldéhyde déshydrogénase mitochondriale (ALDH). A ALDH cytosolique existe mais est responsable de seulement une petite quantité d’oxydation de l’acétaldéhyde.

La deuxième voie majeure pour le métabolisme de l’éthanol est le système oxydant microsomes éthanol (MEOS) qui implique l’enzyme cytochrome P450 CYP2E1 et nécessite NADPH au lieu de NAD + que pour ADH. La voie MEOS est induite chez les personnes qui consomment de façon chronique d’alcool.

La troisième voie implique une voie non oxydante catalysée par l’ester éthylique d’acide gras (FAAE) synthase. Cette dernière voie entraîne la formation d’esters éthyliques d’acides gras et se déroule principalement dans le foie et le pancréas, dont les deux sont très sensibles aux effets toxiques de l’alcool.

L’oxydation de l’éthanol peut également se produire dans les peroxysomes par l’activité de la catalase. Toutefois, cette voie d’oxydation nécessite la présence d’un peroxyde d’hydrogène (H2 O2 ) La génération du système et en tant que tels ne joue aucun rôle majeur dans le métabolisme de l’alcool dans des conditions physiologiques normales.

Acétate de EtOH métabolisme et foie gras

Dans des conditions normales, les niveaux d’acétate d’éthyle dans le sérum humain est lt; 0,2mM. Par conséquent, le rôle du métabolisme de l’acétate chez les mammifères, dans des conditions physiologiques normales, reste à établir. sources physiologiques normales d’acétate comprennent la fermentation bactérienne dans le côlon qui augmente de façon significative lorsque la consommation d’une alimentation riche en fibres. Cet acétate intestinal pénètre dans la circulation portale et est absorbé par le foie où il est converti en acétyl-CoA réductase. la génération intracellulaire d’acétate est la conséquence de l’enzyme hydrolase cytosolique exprimée de manière ubiquitaire acétyl-CoA. L’acétate peut alors être récupéré par la réactivation de l’acétyl-CoA. Dans le système nerveux, le neurotransmetteur acétylcholine (Ach) est dégradé en acétate par l’acétylcholinestérase. Afin de reconstituer le bassin de ACh l’acétate doit être réactivé en acétyl-CoA pour qu’il puisse participer à la réaction catalysée par la choline acétyltransférase. Acétate d’éthyle est également généré dans le noyau de toutes les cellules via l’action de l’histone désacétylases (HDAC). Comme pour les autres sources d’acétate, cet acétate nucléaire doit être réactivée avant qu’elle ne peut être oxydé ou réutilisé. Dans des conditions de famine prolongée et le diabète de type 1, les voies endogènes de production d’acétate sont les principales sources pour l’acétate de sérum. Suite à la consommation d’éthanol, le taux d’acétate peuvent être élevées par autant que 20–plier.

Acétate, quelle qu’en soit la source, est converti en acétyl-CoA par l’ATP-dépendant synthetases acétyl-CoA réductase (AceCS) par la réaction suivante:

ATP + + acétate CoA &# 8592;&# 8594; AMP + PPje + l’acétyl-CoA

Les humains expriment synthétase cytosolique et mitochondrial acétyl-CoA, AceCS1 et AceCS2, respectivement. L’expression de AceCS1 est sous le contrôle de SREBP-1c, qui est lui-même transcriptionnellement régulé par PGC-1&# 945 ;. Il est intéressant de AceCSs de mammifères sont régulées par acétylation réversible catalysée par les sirtuines, SIRT1 et SIRT3, ainsi que l’activité de la PGC-1&# 945; est également réglementée par l’activité SIRT1. Cytosolique AceCS1 est une cible de SIRT1 cytoplasmique alors que, mitochondrial AceCS2 est une cible de SIRT3 mitochondrial.

Les principales causes du syndrome du foie gras (stéatose hépatique), induits par la consommation excessive d’alcool sont les modifiée NADH / NAD + niveaux qui, à son tour inhibe la néoglucogenèse. inhibe l’oxydation des acides gras et inhibe l’activité du cycle TCA (voir ci-dessous pour les détails). Chacune de ces voies inhibées se traduit par le détournement de l’acétyl-CoA en novo la synthèse des acides gras. L’éthanol a été également montré pour activer SREBP-1c qui se traduit par l’activation de la transcription de nombreux gènes impliqués dans la lipogénèse. Cependant, étant donné que de grandes quantités d’acétate sont générés par le métabolisme de l’éthanol dans le foie, ce qui peut être un facteur important dans le pool global de l’acétyl-CoA utilisé comme précurseur pour l’acide gras et la biosynthèse du cholestérol.

Enzymes de l’éthanol Métabolisme

alcool déshydrogénases

Chez les humains, il existe plusieurs isoformes de ADH codés par sept gènes ADH différents. Tous les sept gènes ADH résident dans une région sur le chromosome 4q23 365kbp. Tous les gènes ADH humains sont membres d’une grande famille d’enzymes connues sous le nom superfamille chaîne moyenne déshydrogénase / réductase (MDR). Dans le génome humain, il y a au moins 25 membres de la famille des gènes MDR. ADH fonctionnel existe sous la forme soit d’un homo- ou un hétérodimère, et les enzymes actives sont divisées en cinq classes distinctes I notée–V. Il convient de souligner que les humains ont évolué pour exprimer des gènes multiples et isoformes ADH, pas pour le métabolisme de l’éthanol, mais de métaboliser naturels alcools présents dans les aliments, ainsi que celles produites par les bactéries intestinales. A titre d’exemple, une forme d’ADH (codée par le gène ADH7) est responsable du métabolisme de l’éthanol non seulement, mais aussi rétinol à rétinaldéhyde qui est la forme de vitamine A nécessaire pour la vision.

Mammifères déshydrogénases alcool

Les formes hépatiques ADH sont dérivés des sous-unités protéiques codées par les gènes de la classe I: ADH1A, ADH1B et ADH1C. le &# 945 ;, &# 946 ;, et &# 947; des sous-unités codées par ces trois gènes, respectivement, peuvent former des homo- et hétérodimères comme indiqué ci-dessus. Ces isoformes ADH représentent la grande majorité d’oxydation de l’éthanol dans le foie. Lorsque la concentration en éthanol augmente dans le foie, la &# 960; -ADH isoforme, codée par le gène ADH4, contribue de manière significative à une oxydation totale de l’éthanol hépatique. Le gène ADH5 est ubiquitaire et les fonctions des protéines codées en tant que formaldéhyde déshydrogénase et a peu d’affinité pour l’éthanol comme on peut le voir par la très haute Km indiqué dans le tableau. L’enzyme ADH6 codée n’a pas été caractérisée si peu est connu au sujet de son substrat (s) et de l’activité. Comme indiqué ci-dessus l’enzyme codée ADH7 oxyde l’éthanol et le rétinol.

En conséquence de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans plusieurs des gènes ADH il existe des isoformes dérivés du même gène qui présentent des caractéristiques différentes cinétiques. Comme on le voit dans le tableau ci-dessus, il existe trois polymorphismes connus dans le gène ADH1B et deux dans le gène ADH1C. ADH1B l’allèle * 1, codant pour la &# 946;1 la sous-unité, est désignée comme l’allèle ADH1 de référence. Cet allèle particulier code Arg (R) au niveau des positions 48 et 370. Le ADH1B * 2 allèle codant pour la &# 946;2 la sous-unité qui possède His (H) à la position 48. Le ADH1B * 3 allèle codant pour la &# 946;3 la sous-unité qui possède Cys (C) à la position 370. Les deux ADH1B * 2 et * 3 ADH1B sous-unités codées hébergent des substitutions d’acides aminés qui affectent la liaison du cofacteur NAD +. La conséquence de ces allèles est que l’enzyme ADH a un taux de rotation beaucoup plus élevé parce que le NADH est plus facilement libéré à la fin de la réaction. Le ADH1B * 2 allèle est fréquente chez personne d’origine asiatique tandis que le ADH1B * 3 allèle est fréquente chez les personnes d’ascendance africaine. Il y a aussi trois allèles connus dans le gène ADH1C. Le ADH1C allèle * 1 code pour la &# 947;1 la sous-unité qui contient Arg (R) à la position 272 et Ile (I) à la position 350. Le ADH1C * 2 allèle codant pour la &# 947;2 la sous-unité qui possède Gln (Q) en position 272 et Val (V) à la position 350. Dans presque tous les cas, les dimères formés à partir des sous-unités codées par ces deux allèles sont ADH1C homodimère (par exemple, &# 947;1 &# 947;1 ). Un troisième allèle ADH1C code pour une Thr (T) à la position 352 (identifiée comme étant la ADH1C * Thr352 allèle) qui a été trouvée dans les populations amérindiennes, mais la protéine n’a pas encore été entièrement caractérisé.

aldéhyde déshydrogénases

Il existe deux gènes de l’ALDH primaire chez l’homme qui sont responsables de l’oxydation de l’acétaldéhyde généré pendant l’oxydation de l’éthanol. Ces gènes sont identifiés comme aldh1a1 et ALDH2 et codent les enzymes ALDH1 et ALDH2, respectivement. Le gène de aldh1a1 est localisé sur le chromosome et le gène 9q21.13 ALDH2 se trouve sur le chromosome 12q24.2. La protéine est une enzyme ALDH1 cytosolique ALDH2 tandis que la protéine se trouve dans les mitochondries. La majeure partie de l’oxydation de l’acétaldéhyde se produit dans les mitochondries par ALDH2. Cependant, une certaine oxydation se produira dans le cytosol via ALDH1 comme un moyen pour aider à contrôler les niveaux globaux de l’acétaldéhyde. Ce dernier fait est la plus apparente chez les personnes ayant des allèles ALDH2 qui présentent une faible ou pas d’acétaldéhyde capacité oxydante. Plusieurs polymorphismes ALDH2 sont connus pour exister dans différentes populations. En effet, les variations de gène les plus étudiés dans les enzymes alcool métabolisant sont ceux dans le gène ALDH2. L’allèle ALDH2 * 2 héberge un résidu Lys (K) à la position 487 à la place du résidu Glu normale (D). Cet allèle code pour une enzyme ALDH2 pratiquement inactive. Une importance particulière biochimique et physiologique est le fait que les ALDH2 * 2 agit alléliques d’une manière presque dominante telle que même hétérozygotes ont presque aucune activité ALDH2 détectable. L’allèle ALDH2 * 2 est fréquente chez les personnes de chinois, japonais et coréen, mais la descente est essentiellement absente des personnes d’ascendance africaine ou européenne. Cet allèle ALDH2 particulier est responsable de la facilité avec laquelle de nombreux Orientaux deviennent intoxiqués par la consommation d’alcool et de ce fait est dû au taux réduit de métabolisme de l’éthanol. En outre, parce que les niveaux d’acétaldéhyde dans le sang de ces individus augmente rapidement après la consommation d’alcool, il conduit à des réactions très défavorables à ce composé qui comprend sévère rinçage, des nausées, et la tachycardie. En raison des effets négatifs de l’allèle ALDH2 * 2, même les individus hétérozygotes sont fortement protégés contre la dépendance à l’alcool (discuté ci-dessous).

Microsomal Ethanol Système Oxydation: MEOS

Le modèle original du métabolisme de l’alcool chez l’homme impliqué ADH ​​comme la seule voie physiologiquement significative de l’oxydation. Cependant, dans des conditions d’ingestion chronique d’alcool, la voie de l’oxydation de l’éthanol via uniquement ADH et ALDH ne pouvait pas tenir compte de l’ensemble de l’augmentation du métabolisme. Des études initiales chez les rongeurs ont montré que l’augmentation induite par l’alcool dans le métabolisme a été associée à réticulum endoplasmique lisse hépatique (SER, appelée aussi membranes microsomales). Bien que la catalase est associée à des peroxysomes et les membranes microsomales, il a été clairement démontré ne pas être responsable de l’oxydation microsomique d’éthanol observée. Ce système métabolique induite par l’éthanol est donc désigné comme le système d’oxydation microsomale de l’éthanol (MÉOS). Le MÉOS montrait qu’il contenait une activité de cytochrome P450 responsable de l’oxydation de l’éthanol et que cette activité était distincte de l’ADH et la catalase. La induite par l’éthanol présent dans le cytochrome MEOS a été purifié et désigné comme CYP2E1. L’induction de l’ARNm de CYP2E1 et de l’activité enzymatique varie de 4 à 10 fois dans le foie après consommation d’alcool. L’activité du cytochrome P450 de la MÉOS est non seulement dû à CYP2E1 comme il a été démontré que dans les microsomes de foie humain CYP1A2 et CYP3A4 contribuent également à l’éthanol oxydation dans ce compartiment subcellulaire. Toutefois, il convient de noter que l’activité d’oxydation de l’éthanol CYP2E1-dépendante est au moins deux fois celle de l’une ou l’autre des deux autres enzymes. Par conséquent, CYP2E1 représente la principale activité MEOS. Ensemble, les activités du CYP1A2 et CYP3A4 sont comparables à celle de CYP2E1, il est donc important de comprendre que ces deux enzymes peuvent en effet contribuer de manière significative à l’oxydation de l’éthanol microsomale et donc, sont susceptibles de contribuer également à la physiopathologie associée à l’oxydation de l’éthanol hépatique. Le gène CYP2E1 est localisé sur le chromosome 10q26.3, et est composée de 9 exons une 493 protéine précurseur amino acide.

Schéma montrant les activités physiologiques et toxiques associés à CYP2E1 hépatique

Etant donné que la voie MÉOS pour le métabolisme de l’éthanol est induite chez les alcooliques chroniques, le métabolisme de l’éthanol améliorée contribue probablement à la tolérance métabolique alcooliques d’éthanol ce qui favorise davantage la consommation d’alcool. L’activité du CYP2E1 est également essentiel dans le métabolisme de plusieurs xénobiotiques, en particulier ceux qu’on trouve dans la fumée de cigarette (par exemple le benzène et les nitrosamines). Par conséquent, l’augmentation du niveau d’expression de cette enzyme chez les alcooliques peut avoir un impact significatif sur la production de métabolites toxiques, ce qui est pensé pour contribuer à une lésion hépatique induite par l’éthanol (discuté ci-dessous). Une importance particulière clinique est que l’augmentation des niveaux de résultat CYP2E1 dans le métabolisme accéléré de plusieurs médicaments. résultats de l’activité de CYP2E1 dans la conversion de l’anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) acétaminophène non-stéroïdien (Tylenol&# 174;) en métabolites toxiques. En outre, le métabolisme des médicaments par CYP2E1 peut conduire à la tolérance et des doses inefficaces. Les médicaments qui sont métabolisés par le CYP2E1 comprennent le médicament propranolol de l’hypertension, l’anticoagulant warfarine et le diazépam sédatif.

Le métabolisme de l’éthanol par CYP2E1 se traduit également par une augmentation significative de la production de radicaux et d’acétaldéhyde libre qui, à son tour, diminuer le glutathion (GSH) et d’autres systèmes de défense contre le stress oxydatif conduisant à d’autres dommages hépatocytaire réduit. Augmentation de l’activité des résultats CYP2E1 dans la production accélérée des hydroperoxydes lipidiques (LOOH désigné dans la figure ci-dessus) et est un contributeur important au développement de la maladie gras non alcoolique du foie, NAFLD et stéatohépatite non alcoolique, NASH. Les deux NAFLD et NASH sont généralement associés à l’obésité. diabète de type 2. et l’hyperlipidémie. Et une activité accrue CYP2E1 il y a une induction d’enzymes microsomales impliquées dans la production de lipoprotéine, ce qui entraîne l’hyperlipémie, qui contribue au développement de la stéatose hépatique non alcoolique, et la NASH (discuté plus en détail ci-dessous).

La fonction de CYP2E1 est pas seulement pour le métabolisme de l’éthanol et de xénobiotiques. L’enzyme joue également un rôle dans les processus physiologiques normaux. CYP2E1 est impliquée dans l’oxydation des acides gras, ainsi que la dérivation de cétones dans la voie de la gluconéogénèse. En ce qui concerne l’utilisation de la cétone, CYP2E1 est responsable du métabolisme de l’acétone, qui est un produit de la voie de la cétogenèse. CYP2E1 est impliquée dans la conversion de l’acétone pour Acetol qui est ensuite converti en méthylglyoxal, dont les deux peuvent participer à la gluconéogenèse. Methylglyoxal est converti en lactate par les actions de glyoxalase I (GLO1) et glyoxalase II (GLO2). En ce qui concerne le métabolisme des acides gras, CYP2E1 catalysant la microsomale (&# 969; -1) – et (&# 969; -2) hydroxylation d’acides gras saturés et l’époxydation d’acides gras insaturés.

Ethanol Metabolism and Alcoholism

Il existe plusieurs allèles différents des deux gènes ADH et ALDH, comme indiqué dans le tableau ci-dessus pour les gènes ADH1B et ADH1C. Plusieurs de ces allèles ont été corrélées avec soit une propension accrue ou diminuée vers l’abus ou la dépendance à l’alcool. Sur la signification clinique est le fait que ces associations entre ADH et allèles ALDH et l’alcoolisme sont les associations les plus fortes et les plus largement reproduits de tout gène avec ce trouble.

Les variations dans le taux d’absorption d’alcool, la distribution et l’élimination contribuent de manière significative à des conditions cliniques observées après la consommation chronique d’alcool. Ces variations ont été attribuées à des facteurs génétiques et environnementaux, le sexe, le motif de boire, le jeûne ou les états nourris, et la consommation chronique d’alcool.

Classe I ADH et ALDH2 jouent un rôle central dans le métabolisme de l’alcool. Des variations dans les gènes codant l’ADH et ALDH produisent des enzymes qui varient en activité. Cette variabilité génétique a été associée à une susceptibilité des individus à développer l’alcoolisme et des dommages tissulaires liés à l’alcool. Les enzymes ADH sont responsables du métabolisme de diverses substances, y compris l’éthanol. L’activité de ces enzymes varie entre les différents organes. Lorsque l’éthanol est présent, le métabolisme des autres substances qui agit sur ADH peut être inhibée, ce qui peut contribuer à des lésions tissulaires induites par l’éthanol. Comme on le voit dans le tableau 1, le polymorphisme existent dans les gènes et ADH1B ADH1C, et ces différents gènes sont associés à différents niveaux d’activité enzymatique. Les allèles ADH1B se produisent à des fréquences différentes dans différentes populations. Par exemple, le ADH1B * 1 forme se trouve principalement dans les populations caucasiennes et noires, alors que ADH1B * 2 fréquence est plus élevée dans les populations chinoises et japonaises et dans 25 pour cent des personnes d’ascendance juive. ADH1C * 1 et * 2 ADH1C apparaissent avec une fréquence à peu près égale dans les populations caucasiennes. Les personnes d’origine juive portant les ADH1B * 2 allèle ne montrent que marginalement les taux d’élimination de l’alcool plus élevé par rapport aux personnes avec ADH1B * 1. En outre, les Afro-Américains et les Amérindiens avec les ADH1B * 3 allèle métaboliser l’alcool à un rythme plus rapide que ceux avec ADH1B * 1.

Bien que plusieurs isozymes de l’ALDH ont été identifiés, seul le ALDH1 cytosolique et mitochondriale ALDH2 métabolisent acétaldéhyde. Il existe un important polymorphisme génétique du gène ALDH2, ayant pour résultat des variants alléliques ALDH2 * 1 et * 2 ALDH2, qui est pratiquement inactif. ALDH2 * 2 est présent dans environ 50 pour cent des taiwanais, chinois, et les populations japonaises et montre pratiquement aucune activité acétaldéhyde métabolisant in vitro. ALDH2 * 2 hétérozygote, et en particulier homozygotes montrent une augmentation des niveaux d’acétaldéhyde après consommation d’alcool et par conséquent l’expérience des réactions physiologiques négatives importantes à l’alcool.

Parce que les polymorphismes de ADH et ALDH2 jouent un rôle important dans la détermination des niveaux d’acétaldéhyde sanguine pointe et la consommation volontaire d’éthanol, ils influencent également la vulnérabilité à la dépendance à l’alcool. Un ADH rapide ou lente ALDH devraient élever les niveaux d’acétaldéhyde et de réduire ainsi la consommation d’alcool. ADH et l’activité des isoenzymes ALDH influe également sur la prévalence des lésions tissulaires induites par l’alcool. La cirrhose alcoolique est réduite de plus de 70 pour cent dans les populations portant le ALDH2 * 2 allèle. Une corrélation positive existe entre les polymorphismes génétiques pour faible activité ADH ​​et ALDH et de l’œsophage et de la tête et des cancers du cou. Les buveurs modérés qui sont homozygotes pour l’allèle ADH1C * 2 lente oxydation, et donc qui sont censés boire à des niveaux plus élevés que ceux avec le ADH1C allèle * 1, ont été montré pour avoir une diminution considérablement le risque de crise cardiaque.

Bien que plusieurs polymorphismes de CYP2E1 ont été identifiés, seules quelques études ont été réalisées pour déterminer l’effet sur le métabolisme de l’alcool et des lésions tissulaires. Dans une étude, la présence de l’allèle c2 rare a été associée avec le métabolisme de l’alcool plus élevé chez les alcooliques japonaises mais cet effet n’a été vu à des concentrations d’alcool dans le sang élevé. Les personnes ayant le polymorphisme CYP2E1 Rsa se sont avérés plus susceptibles que les autres d’être abstenir de la consommation d’alcool au cours de leur vie.

Effets aigus de l’éthanol Métabolisme

Les effets aigus primaires de la consommation d’éthanol sont le résultat de la NADH / NAD + rapport modifié qui est la conséquence à la fois l’ADH et ALDH réaction catalysée. Les effets aigus résultant du métabolisme de l’éthanol sont également dues au fait que les formes d’acétaldéhyde adduits avec des protéines, des acides nucléiques et d’autres composés entraînant des troubles de l’activité des composés concernés. conséquences graves supplémentaires du métabolisme de l’éthanol comprennent le déficit en oxygène (hypoxie) à savoir dans le foie et la formation de molécules hautement réactives contenant de l’oxygène (à savoir, les espèces réactives de l’oxygène, ROS) qui peuvent endommager d’autres composants cellulaires.

Comme indiqué plus haut, les deux ADH et ALDH catalyse des réactions d’oxydation conduisent à la réduction concomitante du NAD + en NADH. La majorité des effets métaboliques aberrantes de la tige éthanol d’intoxication des actions de ADH et ALDH et le déséquilibre cellulaire résultant dans le NADH / NAD + ratio. Le NADH produit dans le cytosol par ADH doit être réduit en NAD + soit par la navette malate-aspartate ou la navette glycérol-phosphate. Ainsi, la capacité d’un individu à métaboliser l’éthanol dépend de la capacité des hépatocytes pour réaliser une ou l’autre de ces deux navettes, ce qui à son tour est influencé par le taux du cycle du TCA dans les mitochondries. Le taux de flux à travers le cycle de TCA est lui-même être affecté négativement par le NADH produit par les réactions d’ADH et ALDH. La réduction du NAD + altère le flux de glucose par glycolyse à la réaction de déshydrogénase de glycéraldéhyde-3-phosphate, limitant ainsi la production d’énergie. En outre, il y a une augmentation du taux de production de lactate hépatique due à l’effet de l’augmentation de la NADH en direction du foie lactate déshydrogénase (LDH) réaction. Cette inversion de la réaction de la LDH dans des cellules hépatiques de la néoglucogenèse dévie la pyruvate conduisant à une réduction de la capacité du foie à fournir du glucose dans le sang.

En plus des effets sur les réactions biochimiques vient d’être question, le NADH / NAD + rapport, et par conséquent l’état de la cellule d’oxydo-réduction, est également modifié de façon spectaculaire en raison du métabolisme de l’éthanol. Des altérations de l’état redox cellulaire sont connus pour affecter le niveau d’expression de certains gènes. Pour apprécier ce fait, on peut se tourner vers la recherche effectuée sur les régimes alimentaires calorie restriction. La recherche sur la consommation alimentaire réduite (restriction calorique) a montré que les niveaux de NAD + peuvent agir comme un capteur qui régule l’activité de certains gènes. L’activation de ces gènes, à son tour, a été démontré être lié à des durées de vie prolongées dans une grande variété d’organismes. En outre, les réseaux de gènes régulés NAD + ont été montré pour réduire l’incidence des maladies liées à l’âge, comme le diabète, le cancer, des déficiences immunitaires, et les troubles cardiovasculaires. Par conséquent, des altérations de la NADH / NAD + rapport (en particulier une réduction de NAD +) résultant du métabolisme de l’éthanol peut entraîner est modifiée négativement l’expression des réseaux de gènes qui favorisent les cellules saines.

En fin de compte, le NADH produit par ADH et ALDH est oxydé dans les mitochondries par la voie de la phosphorylation oxydative qui nécessite un apport d’oxygène. Pour avoir assez d’oxygène disponible pour accepter les électrons de NADH, les hépatocytes doivent prendre plus d’oxygène que la normale dans le sang. En effet, des études ont montré que le métabolisme de l’éthanol ne provoque une augmentation de la consommation d’oxygène par les hépatocytes. Hépatocytes qui résident à proximité de l’artère fournissant le sang riche en oxygène vers le foie aura tendance à prendre plus que leur part normale d’oxygène. Il en résulte une limitation de la quantité d’oxygène résiduel dans le sang pour fournir de façon adéquate les autres régions du foie. Des expériences ont démontré que la consommation d’alcool ne résulte en effet de l’hypoxie significative dans les hépatocytes périveineux (hépatocytes qui sont situés à proximité de la veine où le sang purifié sort du foie). Les hépatocytes périveineux sont également les premiers à montrer des preuves de dommages causés par la consommation chronique d’alcool, indiquant les conséquences néfastes potentiels de l’hypoxie induite par le métabolisme de l’éthanol.

En plus d’augmenter directement la consommation d’oxygène par les hépatocytes, le métabolisme de l’éthanol augmente indirectement Kupffer l’utilisation d’oxygène des cellules. Les cellules de Kupffer sont des cellules immunitaires résidentes dans le foie spécialisés. Lorsque les cellules de Kupffer sont activées en réponse à la consommation d’éthanol, ils libèrent des différentes molécules stimulatrices telles que la Prostaglandine E2 (PGE2 ). La libération de PGE2 entraîne une augmentation de l’activité métabolique conduisant à des hépatocytes encore plus la consommation d’oxygène. Par conséquent, l’activation des cellules de Kupffer induite par l’alcool contribue également à l’apparition de l’hypoxie.

L’acétaldéhyde produit par la réaction ADH, ainsi que les ROS produites par oxydation CYP2E1, les deux peuvent interagir avec des protéines et d’autres biomolécules dans la cellule pour former des adduits stables ou instables. L’acétaldéhyde interagit de préférence avec certains acides aminés dans les protéines, mais pas tous les acides aminés sont également sensibles à la formation produit d’addition avec l’acétaldéhyde. La lysine, la cystéine et les acides aminés aromatiques sont couramment modifiés par l’interaction de l’acétaldéhyde. En outre, certaines protéines sont particulièrement sensibles à la formation d’adduits avec l’acétaldéhyde. Ceux-ci comprennent des protéines présentes dans les membranes cellulaires rouges du sang, les lipoprotéines, l’hémoglobine, l’albumine, le collagène, la tubuline, et plusieurs cytochromes, y compris CYP2E1. formation d’adduits avec l’hémoglobine peut entraîner une réduction de la capacité de liaison à l’oxygène. L’albumine est une protéine majeure du sang et une de ses fonctions est de transporter des acides gras du tissu adipeux. Par conséquent, la fonction de l’albumine modifiée peut nuire à l’accès au tissu à l’énergie de l’oxydation des acides gras. Tubuline est impliqué dans la formation de microtubules, qui sont nécessaires pour le transport intracellulaire et la division cellulaire. Le collagène est la protéine la plus abondante dans le corps formant une partie importante du tissu conjonctif.

adduits acétaldéhyde-lysine peuvent indirectement contribuer à des dommages au foie parce que le corps reconnaît comme "étranger" résultant en une production d’anticorps et une réponse immunitaire. La présence de ces anticorps a été démontrée après la consommation chronique d’alcool. La production de ces anticorps conduit à la destruction du système immunitaire à médiation par des hépatocytes contenant ces produits d’addition. Ce procédé est connu sous le nom hépatotoxicité ou dépendante de l’anticorps cytotoxicité à médiation cellulaire (ADCC) à médiation immunitaire. Les produits d’addition formés par l’interaction de l’acétaldéhyde avec des membranes de globules rouges peuvent être associées à une macrocytose induite par l’éthanol, une condition caractérisée par anormalement grand nombre de globules rouges dans le sang dilatés. En effet, macrocytose est un marqueur de l’abus d’alcool. L’acétaldéhyde peut également former des adduits avec des amines biogènes telles que les neurotransmetteurs sérotonine et de la dopamine. Ces produits d’addition peuvent avoir des effets pharmacologiques sur le système nerveux.

Comme indiqué plus haut, le métabolisme de l’éthanol par oxydation de NADH CYP2E1 et par la chaîne de transport d’électrons génèrent des ROS qui conduisent à la peroxydation des lipides. induite par l’éthanol peroxydation lipidique est associée à la formation de malondialdéhyde (MDA) et le 4-hydroxy-2-nonénal (HNE), qui tous deux peuvent former des adduits avec les protéines. Acétaldéhyde et MDA ensemble peuvent réagir avec des protéines pour générer un produit d’addition MDA-acétaldéhyde protéine stable (MAA). Comme les produits d’addition d’acides acetaldehye-amino, les produits d’addition peroxylipid acétaldéhyde peuvent induire des réponses immunitaires conduisant à la formation d’anticorps. Surtout, les produits d’addition MAA peuvent induire des processus inflammatoires dans étoilées et les cellules endothéliales du foie. Ainsi, il existe un lien étroit entre la production de MDA et HNE, et la formation d’adduits de MAA et le développement ultérieur de la maladie du foie.

Le métabolisme de l’éthanol à partir des résultats de la voie CYP2E1 à une augmentation de la production de ROS, y compris la superoxyde, le peroxyde d’hydrogène (H2 O2 ), Et les radicaux hydroxyle. la production d’ERO est associée au développement du cancer, l’athérosclérose, le diabète, l’inflammation, du vieillissement, ainsi que d’autres nuisances. La cellule régule les niveaux de ROS par de nombreux systèmes de défense impliquant une variété de différents composés antioxydants (par exemple le glutathion, GSH). Dans des conditions normales, un équilibre entre la production de ROS et le retrait antioxydant existe dans les cellules, mais cet équilibre peut être perturbé. Au cours de l’oxydation de l’éthanol, la production d’ERO augmente considérablement en raison de l’induction de CYP2E1 et par l’activation des cellules de Kupffer dans le foie. La consommation d’alcool aiguë et chronique peut augmenter la production de ROS et conduire à un stress oxydatif.

Effets chroniques de l’éthanol Métabolisme

En plus des effets négatifs de la NADH / NAD + rapport modifié sur la gluconéogenèse hépatique, l’oxydation des acides gras est aussi réduite que ce procédé nécessite NAD + comme cofacteur. Concomitante à l’oxydation des acides gras réduit est améliorée la synthèse des acides gras et d’augmentation de la production de triglycérides par le foie. Dans les mitochondries, la production d’acétate de acétaldéhyde conduit à des niveaux accrus d’acétyl-CoA. Étant donné que la production accrue de NADH réduit également l’activité du cycle TCA, l’acétyl-CoA réductase est dévié vers la synthèse des acides gras. La réduction du NAD + cytosolique conduit à une activité réduite de la glycérol-3-phosphate déshydrogénase (dans le glycérol-3-phosphate à la direction DHAP) conduisant à des niveaux accrus de glycérol 3-phosphate, qui est la colonne vertébrale de la synthèse des triglycérides. Chacune de ces deux événements conduisent à un dépôt d’acide gras dans le foie conduisant à le syndrome de la stéatose hépatique et des concentrations excessives de lipides dans le sang, appelés hyperlipidémie.

perturbations métaboliques dans le foie en raison du métabolisme de l’alcool. le métabolisme hépatique de l’alcool éthylique (éthanol), se traduit par la production de grandes quantités de NADH cytosolique et mitochondriale conduisant à des perturbations dans les processus métaboliques normaux dans le foie. Résultats aigus et chroniques du métabolisme de l’éthanol dans la néoglucogenèse altérée conduisant à une hypoglycémie potentiellement grave. Les niveaux de NADH cytosolique élevées conduisent à un détournement de pyruvate en lactate, ainsi que l’incapacité à convertir le lactate en pyruvate qui représente la plus grande perturbation de la gluconéogenèse hépatique normale. La production de lactate a augmenté à son tour conduit à la prestation de lactate excessive au sang et une acidémie lactique conséquente. L’excès d’acétate issu de l’oxydation mitochondriale des acétaldéhyde, est converti en acétyl-CoA par l’intermédiaire de l’action de l’acétyl-CoA synthétase mitochondriale et cytoplasmiques. L’acétyl-CoA réductase est ensuite déviées dans la synthèse des acides gras. En outre, le métabolisme de l’éthanol chronique conduit à l’oxydation des acides gras et de troubles de la dérivation de carbone en graisses se traduit par une augmentation des triglycérides et de la production de VLDL provoquant une infiltration graisseuse et, finalement, des dommages au foie et à l’échec. Contribuer à la progression des dommages au foie et l’échec est la production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les mitochondries comme une conséquence de l’augmentation des niveaux de NADH mitochondrial. Le ROS causer un stress mitochondrial menant au déclenchement de la voie de l’apoptose et la mort des hépatocytes mitochondrial.

Étant donné que le métabolisme de l’éthanol en ADH et ALDH se produit essentiellement uniquement dans le foie, l’un des effets indésirables décrits ci-dessus qui sont associés au métabolisme de l’éthanol par ces enzymes, et de la production de ROS est associé, affectent en premier lieu cet organe. En revanche, CYP2E1 se trouve dans de nombreux tissus, en plus du foie, y compris le cerveau, le cœur, les poumons, les neutrophiles et les macrophages. En conséquence, les conséquences métaboliques de l’oxydation de l’éthanol CYP2E1 médiée affecteront de nombreux tissus. Les effets nocifs associés au métabolisme de l’éthanol CYP2E1 médiée sont principalement liés à la production de ROS, principalement des radicaux hydroxyles dismutase et. Dans le foie, le stress oxydatif résultant du métabolisme de l’éthanol CYP2E1 médiation joue un rôle important dans le développement de l’alcool du cancer du foie.

La consommation chronique d’éthanol et de métabolisme de l’alcool a également un effet défavorable sur d’autres voies métaboliques, ce qui contribue au spectre de troubles métaboliques fréquemment trouvés dans les alcooliques. Ces troubles incluent les syndromes de foie gras tels que stéatose hépatique non alcoolique et la stéatohépatite non alcoolique, de l’hyperlipidémie, de l’acidose lactique, l’acidocétose et l’hyperuricémie. La première étape de lésions du foie suite à la consommation d’alcool chronique est l’apparition de la stéatose hépatique, qui est suivie par une inflammation, l’apoptose, la fibrose, et enfin la cirrhose.

La consommation chronique d’alcool a également été montré pour améliorer de manière significative le risque de développer des cancers de la cavité buccale et l’oesophage ainsi que de jouer un rôle majeur dans le développement du cancer du foie. Comme indiqué plus haut métabolisme des résultats de l’éthanol à une production accrue d’acétaldéhyde et de ROS. adduits d’acétaldéhyde sont connus pour favoriser le développement du cancer. En outre, l’induction des résultats CYP2E1 à une augmentation de la production de ROS et de toutes les perturbations associées cellulaires associées à ces substances réactives telles que le cancer.

back to the top Retour à la page Biochimie médicale Michael W King, Ph.D. &# 124; &# 169; 1996–2016 themedicalbiochemistrypage.org, LLC &# 124; info @ themedicalbiochemistrypage.org

Dernière mise à jour le 11 Février, 2016

RELATED POSTS

  • macrocytose alcohol_3

    Se connecter site Menu Prestations de service Services Google Scholar PubMed services Cet article Citations Liés à l’alcool et la démence neurocognitif Dépréciation: une étude critique 1…

  • macrocytose alcohol_5

    OLITA, la O utpatient L ongterm je ntensive T herapy pour UNE lcoholics . est un vaste projet de recherche sur le traitement de l’alcoolisme qui a commencé en 1993. La partie thérapeutique…

  • Macrocytose sans anémie symptoms_9

    Cyberfriends: L’aide que vous cherchez est probablement ici. Ce site ne collecte aucune information. Si vous e-mail moi, ni votre adresse e-mail, ni aucune autre information ne sera jamais…

  • Macrocytose sans anémie symptoms_6

    aperçu L’anémie peut être commun chez les patients âgés, mais il ne doit pas être accepté comme le vieillissement normal. Les preuves scientifiques suggèrent que les conséquences de l’anémie…

  • macrocytose alcohol_7

    Spectre de l’anémie associée à une maladie chronique du foie Rosario Gonzalez-Casas, E Anthony Jones, Ricardo Moreno-Otero, service des maladies digestives et Centre d’Investigation des…

  • alcool Macrocytose, Macrocytose alcool.

    macrocytose Contexte Macrocytose est un terme utilisé pour décrire les érythrocytes qui sont plus grandes que la normale, généralement rapporté que le volume moyen des cellules (MCV) supérieure…

Laisser un commentaire