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Mélanome: Tratamiento (PDQ) -version para profesionales de salud

Información sobre el générale mélanome

tumeur non El mélanome maligno de los melanocitos, células Que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de mélanomes se presentan en la piel, también pueden surgir en las superficiaire o en otros muqueuses sitios a los que Migran las células de la cresta neural, incluida la uvée. Les difieren de Los mélanomes, en gran medida, del mélanome cutáneo en la incidencia, los Factores pronósticos, las moleculares de Características y tratamiento el. (Para maire información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del mélanome oculaire uvée).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por mélanome en Estados Unidos en 2016: [1]

  • Casos nuevos: 76,380.
  • Defunciones: 10.130.

El cáncer de piel es la néoplasie maligna Que se Diagnostica con maire frecuencia en Estados Unidos; cada año, se diagnostican 3,5 millones de casos de cáncer en 2 millones de personas. [2] El mélanome repré menos de 5% de los casos de cáncer de piel, pero es la causa de la mayoría de muertes. [2, 3] La incidencia ha estado en aumento en los últimos 40 años [2] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto. sin embargo, el mélanome es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes Entre 25 y 29 años, y el segundo cáncer más frecuente en aquellos Entre 15 y 29 años [4] El mélanome oculaire es el cáncer de ojo más frecuente. cada año, se diagnostican aproximadamente 2,000 casos.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del intrínsecos mélanome fils tanto (genéticos y de fenotípicos) COME extrínsecos (ambientales o de exposición):

  • Exposición solaire.
  • pigmentarias de Características.
  • múltiples Nevos.
  • Antecedentes familiares y personales de mélanome.
  • Inmunodepresión.
  • Exposiciones ambientales.

(Para maire información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ sobre Prevención del cáncer de piel y Características genéticas del cáncer de piel. Este último solo disponible en inglés).

Características anatómicas

Ampliar

Representación esquemática de la piel normal. Los melanocitos también están presentes en la piel normale y sirven COME fuente del celular mélanome. La épiderme relativamente avasculaire contiene tanto queratinocitos basales COME queratinocitos del epitelio escamoso. el origen celular del carcinome de células basales y del carcinome de células escamosas, respectivamente. La separación between épiderme y la derme se produire en la zona de La membrana basal ubicada justo por Debajo de los queratinocitos basales.

Exámenes de detección

Para maire información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de piel.

Características clínicas

El mélanome se presenta de Modo predominante en los adultos; más de 50% de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el mélanome se puede presentar en cualquier sitio, incluso las superficiaire muqueuses y la uvée, se presenta con maire FRECUENCIA en las extremidades de las mujeres y en el tronco, la Cabeza o el cuello de los hombres. [5]

Los primeros Signos en Un Nevo Qué podrian indicar una transformación maligna fils los siguientes:

  • Pigmentación más oscura o variable.
  • Prurito.
  • Aumento de tamaño o aparición de lesiones satelitales.
  • Ulceraciones o hemorragias (signos tardíos).

Ampliar

Mélanome con características asimétricas, de bordes irregulares, variación de couleur y diámetro grande.

Diagnóstico

Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por resección locale, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar los especímenes para una realizar microestadificación.

En los estudios se observó Que puede ser difícil diferenciar las lesiones pigmentadas benignas y los mélanomes en estadio temprano; incluso los dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. A fin de reducir las probabilidades de non diagnóstico incorrecto de un paciente, se debe considerar una segunda evaluación realizada por patólogo non experto independiente. [6, 7] Se Estudio el grado de consenso Entre los patólogos con respecto al diagnóstico histológico de los mélanomes y las lesiones pigmentadas benignas:. se Encontro una variabilidad considérable [6, 7]

probatorios Datos (discordancia en la evaluación histologiques):

  1. En un estudio se Encontro Que hubo discordancia en el diagnóstico de mélanome par rapport lesiones benignas fr 37 de 140 Casos examinados por panneau non de dermatopatólogos expertos. La maire concordancia en la clasificación histologiques del mélanome cutáneo se alcanzó con respecto al espesor de Breslow y a la presencia de ulceraciones; el consenso fue mínimo en relación con las características histológicas como el grado de invasión de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica. [6]
  2. En otro estudio, panneau non de patólogos Expertos Presento dos o más INTERPRETACIONES 38% en divergentes de los Casos examinados. [7]

Factores pronósticos

Las características de los tumores Primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más IMPORTANTES se incorporaron en la versión revisada de la estadificación del American Joint Committee on Cancer en 2009 e incluyen los siguientes: [5, 8 -10]

  • Espesor o grado de invasión del mélanome.
  • Índice mitótico, definido COME mitose por milímetro.
  • Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario.
  • Número de ganglios linfáticos regionales Comprometidos, con distinción de macro y micrométastases.
  • sistémica métastase.
  • Sitio (pas viscérale contre pulmonar contre todos los otros sitios viscerales).
  • Concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.

Por lo général, los más pacientes jóvenes, las mujeres y aquellos con mélanome en sus extremidades tienen non pronóstico más alentador. [5, 8 -10]

Las lesiones Satelitales microscópicas, registradas COME presentes o Ausentes, en el mélanome en estadio I pueden ser facteur non pronóstico histológico adverso, pero esto es polémico. [11] La presencia de linfocitos infiltrantes en el tumorales, Que se pueden clasificar COME activos, inactivos o Ausentes, se encuentra en estudio como un pronóstico facteur de posible. [12]

El riesgo de recaída disminuye, en gran medida, con el tiempo, fils aunque Frecuentes las recaídas tardías. [13, 14]

relacionados Sumarios

Los siguientes fils otros sumarios del PDQ Que contienen información relacionada con el mélanome:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Faits et chiffres 2016. Atlanta, Ga Cancer: American Cancer Society, 2016. Disponible en ligne. Dernière consulté le 11 Juillet, ici 2016.
  2. American Cancer Society: Faits et chiffres 2014. Atlanta, Ga Cancer: American Cancer Society, 2014. Disponible en ligne. Dernière consulté le 11 Juillet, ici 2016.
  3. Mélanome. Bethesda, Md: National Library of Medicine, 2012. Disponible en ligne. Dernière consulté le 11 Juillet, ici 2016.
  4. Bleyer A, O’Leary M, Barr R, et al. eds. Cancer Epidemiology chez les adolescents plus âgés et les jeunes adultes de 15 à 29 ans d’âge, y compris SEER Incidence et survie: 1.975 à 2.000. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06-5767. Également disponible en ligne. Dernière consulté le 11 Juillet, ici 2016.
  5. Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al. le mélanome cutané. Dans: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9e éd. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1643-1691.
  6. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobservateurs variabilité sur le diagnostic histopathologique du mélanome cutané et d’autres lésions pigmentées de la peau. J Clin Oncol 14 (4): 1218-1223, 1996. [PUBMED Résumé]
  7. Agriculteur ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance dans le diagnostic histopathologique du mélanome et naevus mélanocytaires entre pathologistes experts. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996. [PUBMED Résumé]
  8. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al. Les résultats à long terme d’un essai randomisé multi-institutionnel comparant les facteurs pronostiques et résultats chirurgicaux pour les mélanomes d’épaisseur intermédiaire (1,0 à 4,0 mm). Intergroupe Melanoma Trial chirurgicale. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000. [PUBMED Résumé]
  9. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Facteurs pronostiques dans le mélanome métastatique: une analyse groupée des essais Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000. [PUBMED Résumé]
  10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Version finale de 2009 AJCC mélanome mise en scène et de la classification. J Clin Oncol 27 (36): 6199-206, 2009. [PUBMED Résumé]
  11. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. Les implications pronostiques de satellites microscopiques chez les patients atteints clinique mélanome de stade I. Arche Surg 126 (12): 1461-8, 1991. [PUBMED Résumé]
  12. Mihm MC Jr, Clemente CG, Cascinelli N: lymphocytes infiltrant les tumeurs dans des ganglions lymphatiques métastases de mélanome: un indicateur pronostique histopathologique et une expression de la réponse immunitaire locale. Lab Invest 74 (1): 43-7, 1996. [PUBMED Résumé]
  13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. élective ganglion peut diminuer le taux de récidive de mélanome fin la fréquence et la mortalité? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000. [PUBMED Résumé]
  14. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-récidive tardive (15 ans ou plus) du mélanome cutané. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997. [PUBMED Résumé]

Clasificación celular del mélanome moléculaire y

Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del mélanome maligno solo se deben considerar de interés histórico, ya que no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los siguientes fils los subtipos celulares:

  • Diseminación superficielle.
  • Ganglionnaire.
  • Lentigo maligno.
  • Lentiginoso acral (palmaire o plantaire y subungueal).
  • Tipos DIVERSOS frecuentes poco:
  • Lentiginoso mucoso (o orale génitale).
  • Desmoplásico.
  • Verrugoso.

La identificación de mutaciones activadoras de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos Sirvio COME catalizador para crear una clasificación moléculaire del mélanome. Dicha posibles clasificación de proporciona dianas farmacológicas, indicaciones para Ensayos Clínicos futuros y la capacidad de seleccionar un pacientes aptos para dirigidas de Terapias.

Los gènes BRAF (V-raf oncogène viral de sarcome murin homologue B1 ), Notificados por primera vez en 2002 son las mutaciones más frecuentes en el mélanome cutáneo. Approximatif de 40 a 60% de los malignos albergan una mélanomes transversion nucleotídica en simples BRAF. La mayoría tiene una mutación que produce una sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 600 (BRAF V600E); las mutaciones menos frecuentes fils valina 600 por residuos de lisina o arginina (V600K / R). [1]

Los fármacos dirigidos un esta mutación al inhibir BRAF se encuentran en evaluación en ensayos Clínicos. La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el vemurafenib en 2011 para el tratamiento del mélanome irresecable o metastásico en pacientes con resultado positivo para la mutación en BRAF. identificada mediante una prueba aprobada por esta misma institución (por ejemplo, el cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).

Les génicas Otras de

Fr subgrupos más pequeños de mélanome cutanéo, soi han descrito otras mutaciones activadoras, COME las siguientes:

  • NRAS (RAS de neuroblastome virale [v-ras] homologue oncogène ): Aproximadamente 15 à 20% de los albergan una mutación mélanomes oncogénica fr NRAS .[2, 3]
  • c-KIT. una mutación en c-KIT o ONU aumento del número de copias se relacionan con los mucosos y acrales mélanomes (que comprenden de 6 à 7% de los mélanomes en las personas blancas, pero Que Son el subtipo más frecuente en la población asiática). [4 -6]
  • CDK4 (kinase cycline-dépendante 4 ): Se han descrito mutaciones en CDK4 en aproximadamente 4% de los mélanomes; fils más Frecuentes en los mucosos acrales y mélanomes. [7, 8]

Los fármacos formulados para dirigirse a estas mutaciones se encuentran actualmente en estudio en ensayos Clínicos.

Otros oncogènes des gènes y oncosupresores de interés Que se encuentran actualmente en evaluación fils P13K. AKT. P53. PTEN. mTOR. Bcl-2 y MITF .

Los mélanomes uveales difieren, en gran medida, de los cutáneos mélanomes; en una serie, se Encontro Que 83% de 186 mélanomes uveales presentaba una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11 .[9, 10] (Para maire información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del mélanome oculaire uvée).

Bibliografía
  1. Pollock PM, Meltzer PS: Une stratégie basée génome révèle des mutations BRAF fréquentes dans le mélanome. Cancer Cell 2 (1): 5-7, 2002. [PUBMED Résumé]
  2. Edlundh-Rose E, S Egyházi, Omholt K, et al. ARN et BRAF mutations dans les tumeurs de mélanome par rapport aux caractéristiques cliniques: une étude basée sur le dépistage de la mutation par pyroséquençage. Mélanome Res 16 (6): 471-8, 2006. [PUBMED Résumé]
  3. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, et al. Examen des mutations dans BRAF, NRAS et PTEN dans le mélanome cutané primaire. J Invest Dermatol 126 (1): 154-60, 2006. [PUBMED Résumé]
  4. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al. réponse Major à l’imatinib mésylate dans le KIT muté mélanome. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Résumé]
  5. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, essai à bras unique de mésylate d’imatinib chez les patients atteints d’un mélanome métastatique hébergeant la mutation c-Kit ou l’amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Résumé]
  6. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT comme cible thérapeutique dans le mélanome métastatique. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Résumé]
  7. JA Curtin, Fridlyand J, Kageshita T, et al. ensembles distincts d’altérations génétiques dans le mélanome. N Engl J Med 353 (20): 2135-47, 2005. [PUBMED Résumé]
  8. Stark M, Hayward N: pangénomique perte d’hétérozygotie et copier l’analyse du numéro dans le mélanome en utilisant à haute densité de nucléotides simples tableaux de polymorphisme. Cancer Res 67 (6): 2632-42, 2007. [PUBMED Résumé]
  9. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, vert G, et al. mutations somatiques fréquentes de GNAQ dans le mélanome de l’uvée et naevus bleu. Nature 457 (7229): 599-602, 2009. [PUBMED Résumé]
  10. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Des mutations dans GNA11 dans le mélanome de l’uvée. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010. [PUBMED Résumé]

Información sobre los estadios del mélanome

La estadificación clinic depende de que el tumeur se haya Diseminado a los ganglios linfáticos regionales o un sitios distantes. Para el mélanome Que esta limitado clínicamente al sitio primario, la probabilidad de metástasis ganglionnaire o sistémica aumenta a medida Que aumentan el espesor y la profundidad de la invasión empeora el pronóstico. El mélanome se puede diseminar por extensión locale (a través del sistema linfático) o por rutas hematógenas un sitios distantes. La metástasis puede comprometer cualquier órgano, pero los pulmones y el fils sitios frecuentes.

El microestadio del mélanome maligno se Determina en non histológico examen por el espesor vertical de la lesión en milimetros (clasificación de Breslow) o el grado anatómico de la invasión locale (clasificación de Clark). El espesor de Breslow es más reproductible y puede pronosticar de Modo más preciso el postérieur comportamiento del mélanome maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de espesor y siempre se debe notificar.

La microestadificación precisa del tumeur primario una evaluación histologiques Exige cuidadosa del espécimen completo por parte de un patólogo experto.

Clasificación de Clark (grado de invasión)

Cuadro 1. Clasificación de Clark (grado de invasión)

Grado de invasión

Extirpación

La extirpación quirúrgica continúa siendo la principale modalidad de tratamiento del mélanome. Los cutáneos mélanomes que no se diseminaron más allá del sitio en que surgieron tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del mélanome localizado es la extirpación quirúrgica con Márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.

Tratamiento de los linfáticos de ganglios

Biopsia del ganglio linfático centinela

Se puede considerar la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) par evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con tumores Primarios mayores de 1 à 4 mm, lo que Posiblemente identifique un individuos a los que se les pueda evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos regionales y aquellos Que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante. [1 -6]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben précéder a la resección amplia del mélanome primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión Diagnostica de la BGLC, con tasas de Negativos falsos de 0 à 2%. [1, 6 -11] Si se Detecta mélanome metastásico, se puede realizar una linfadenectomía totale régionale En un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (DCGL) en los pacientes si el / los ganglio (s) linfático (s) centinela es (fils) positivo (s) microscopica o macroscópicamente para contrôle el o régional para participar en el Multicenter sélective Lymphadénectomie Trial II (NCT00297895) une fin de determinar si la DCGL afecta la supervivencia. Se debe realizar una DCGL antes de la resección amplia del mélanome primario para una asegurar cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el interferón α-2b en dosis alta en 1995 para el tratamiento adyuvante de pacientes con mélanome Que se sometieron un resección quirúrgica totaux, pero Que se consideran en riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en ensayos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos de tratamiento, se demostró que el interferón α-2b en dosis alta y el interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no supervivencia générale la (SG).

En la actualidad, los tratamientos Que han mejorado la SG en los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban COME terapias adyuvantes en ensayos Clínicos COME el NCT01274338. el NCT01667419 y el NCT01682083.

Perfusion en las extremidades

En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593), Que se completo, con pacientes con mélanome primario en estadio I en una Extremidad, no se observó ningún beneficio para la supervivencia sin enfermedad o la SG mediante la perfusión con melfalán de un miembro aislado al compararla con la cirugía sola. [5]

Tratamiento sistemático de la enfermedad irresecable en estadio III, IV estadio y recidivante

Aunque el mélanome Que se diseminó un sitios se cura en distantes raras ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de los puntos de contrôle y enfoque en la vía de proteína cinasa activada por mitógenos) Que han demostrado mejorar la SG en ensayos aleatorizados en comparación con la dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno parece ser curativo cuando se usa COME fármaco solo, los datos preliminares de las COMBINACIONES prometedores fils. Dada la rápida formulación de nuevas sustancias y combinaciones, se insta a los pacientes y los médicos un considerar la participación en non ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

inmunoterapia

Inhibidores de los puntos de contrôle

La FDA aprobó tres inhibidores de los puntos de contrôle: lambrolizumab, nivolumab e ipilimumab. Cada uno ha demostrado la capacidad de afectar la SG contre diferentes tratamientos comparativos para la enfermedad irresecable o en estadio avanzado. (Para maire información, consultar las secciones lambrolizumab. Nivolumab e ipilimumab en la sección Tratamiento del mélanome irresecable en estadio III, IV estadio y recidivante de este sumario). Están en curso múltiples ensayos de fase III para determinar la secuencia OPTIMA de las inmunoterapias, la inmunoterapia con terapia dirigida y si las combinaciones de inmunoterapias o inmunoterapia más terapia dirigida fils superiores para aumentar la SG.

Interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 con base en tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6-7%) con mélanome metastásico tratado previamente en ocho estudios de fases I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparer la IL-2 en dosis altas con otros tratamientos o se Evalue el efecto relativo en la SG.

Inhibidores de la transducción de señales

En los estudios realizados hasta la fecha, se indica Que tanto los inhibidores de BRAF COME de MEK pueden tener non efecto considérable en la evolución naturelle del mélanome, aunque no parezcan ser curativos COME sustancias unicas.

Inhibidores de BRAF
vemurafenib

El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró una mejora de la supervivencia péché avance (SSA) y la SG en los pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un tradicional de fármaco, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF V600E, cuya indicación se limita a los pacientes con mutación BRAF V600E, identificada mediante non examen aprobado por la FDA. [11]

Dabrafenib

El dabrafenib, non fármaco tradicional, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de BRAF. aprobado por la FDA en 2013, Mostro una mejora de la SSA cuando se comparo con la DTIC en non ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).

Inhibidores de MEK
Trametinib

El trametinib es un fármaco tradicional, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2 Que fue aprobado por la FDA en 2013 par pacientes con mélanome irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o K. El trametinib demostró mejorar la SSA cuando se comparo con la DTIC.

Cobimetinib

El cobimetinib, disponible por vía oral, es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de MEK1 aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con el vemurafenib, non inhibidor de BRAF. (Consultar la sección Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales).

Inhibidores de c-KIT

Los datos preliminares indican Que los mucosos o acrales mélanomes con mutaciones activadoras o amplificaciones de c-KIT pueden ser una variedad un sensibles de inhibidores de c-KIT .[12 -14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con mélanome irresecable en estadio III o IV Que albergan una mutación en c-KIT .

Terapia combinada de inhibición de transducción de señales

En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para pacientes con irresecables o metastásicos mélanomes Portadores de la mutación en BRAF V600E o V600 K. La combinación demostró mejores tasas de respuesta duradera en comparación con el dabrafenib COME fármaco único. Su aprobación completa está pendiente de los resultados de ensayos Clínicos en curso en los que se demuestre el beneficio clínico para la SG.

En 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de mélanomes irresecables o metastásicos Que Portan las mutaciones de BRAF V600E o V600K. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSA de otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK par rapport non inhibidor de BRAF placebo más; dabrafenib más trametinib comparados con dabrafenib más placebo. Los datos de preliminares SG fils.

quimioterapia

Dacarbazina

La dacarbazina (DTIC) se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta général. En ensayos de fase III, se indica una tasa de respuesta général de 10 à 20% y se observaron respuestas completas en escasas ocasiones. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados. [15 -18] La DTIC Mostro ser inférieure en relación con la SG cuando se Uso COME grupo de contrôle en los ensayos Recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con mélanome metastásico sin tratamiento previo.

Temozolomida

La temozolomida, alquilante non orale, parecio tener efectos similares a la DTIC intravenosa en non ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, dado que el ensayo se diseño para demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se Logro, el tamaño de la muestra pas fue suficiente para probar la ausencia de inferioridad estadística. [16]

Terapia paliativa locale

El mélanome Que se metastatiza un áreas con áreas de distantes ganglios linfáticos Que presionan se puede paliar mediante linfadenectomía régionale. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastro-intestinal, huesos o, algunas veces, encéfalo se pueden aliviar mediante resección, con supervivencia ocasional a plazo largo. [19 -21]

Bibliografía
  1. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Est-radiothérapie adjuvante nécessaire après la lymphe positif ganglionnaire en tête et du cou mélanomes? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Résumé]
  2. Hochwald SN, Coit DG: Rôle de élective dissection des ganglions lymphatiques dans le mélanome. Semin Oncol Surg 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Résumé]
  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. La thérapie actuelle du mélanome cutané. Plast Surg Reconstr 105 (5): 1774-99; Quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Résumé]
  4. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. dissection immédiate ou retardée de nœuds régionaux chez les patients atteints d’un mélanome du tronc: un essai randomisé. Programme Mélanome OMS. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Résumé]
  5. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylaxie isolé perfusion de membre pour localisée, à haut risque de mélanome membre: résultats d’une étude de phase III multicentrique randomisée. Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocole 18832, le programme Mélanome Organisation mondiale de la santé de première instance 15, et le Perfusion Groupe nord-américain Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Résumé]
  6. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al. Sentinel biopsie ganglionnaire pour le mélanome: American Society of Clinical Oncology et Société d’oncologie chirurgicale directive clinique conjointe de la pratique. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Résumé]
  7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b traitement adjuvant à haut risque réséquée mélanome cutané: l’Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Résumé]
  8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. alfa-2b et de l’interféron High- à faible dose dans le mélanome à haut risque: première analyse de l’essai intergroupe E1690 / S9111 / C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Résumé]
  9. Eggermont AM, Suciu S Santinami M, et al. Le traitement adjuvant par interféron pégylé alfa-2b par rapport à la seule observation de réséqué mélanome de stade III: résultats définitifs de l’EORTC 18991, un essai de phase III randomisée. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Résumé]
  10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. interféron Adjuvant dans le mélanome à haut risque: HIGH étude AIM – Comité de coordination Royaume-Uni sur la recherche sur le cancer étude randomisée de prolongée durée adjuvant à faible dose d’interféron alfa-2a à haut risque réséqué mélanome malin. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Résumé]
  11. Chapman, PB, A Hauschild, Robert C, et al. Amélioration de la survie avec le vemurafenib dans le mélanome BRAF V600E avec mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Résumé]
  12. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al. réponse Major à l’imatinib mésylate dans le KIT muté mélanome. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Résumé]
  13. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, essai à bras unique de mésylate d’imatinib chez les patients atteints d’un mélanome métastatique hébergeant la mutation c-Kit ou l’amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Résumé]
  14. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT comme cible thérapeutique dans le mélanome métastatique. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Résumé]
  15. Chapman, PB, Einhorn LH, ML Meyers et al. Phase III multicentrique randomisée du régime Dartmouth contre dacarbazine chez des patients atteints de mélanome métastatique. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Résumé]
  16. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. randomisée de phase III d’étude du témozolomide contre dacarbazine dans le traitement des patients atteints de mélanome malin métastatique avancé. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000. [PUBMED Résumé]
  17. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine par rapport à la dacarbazine chez les patients ayant diffusé le mélanome malin: une étude de phase III. J Clin Oncol 22 (6): 1118 à 1125, 2004. [PUBMED Résumé]
  18. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab, plus dacarbazine pour le mélanome métastatique non préalablement traité. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011. [PUBMED Résumé]
  19. Leo F, Cagini L Rocmans P, et al. Métastases pulmonaires du mélanome: quand est le traitement chirurgical justifié? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Résumé]
  20. Ollila DW, Hsueh CE, Stern SL, et al. Métastasectomie pour récurrente mélanome de stade IV. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Résumé]
  21. Gutman H, Hess KR, JA Kokotsakis, et al. Chirurgie des métastases abdominales de mélanome cutané. Monde J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Résumé]

Tratamiento del mélanome en estadio 0

Opciones de tratamiento estándar del mélanome en estadio 0

La siguiente es una opción de tratamiento estándar del mélanome en estadio 0:

Extirpación

Los pacientes con enfermedad en estadio 0 se pueden tratar mediante extirpación con Márgenes mínimos, pero microscópicamente libres.

Ensayos Clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos Clínicos sobre el auspiciados de Cáncer por el NCI Que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en francés stade 0 mélanome. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos Que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en francés.

Asimismo, se dispone de información sobre ensayos Clínicos en portail général el de Internet del NCI.

Tratamiento del mélanome en estadio I

Opciones de tratamiento estándar del mélanome en estadio I

La siguiente es una opción de tratamiento estándar del mélanome en estadio I:

Extirpación

Las pruebas indican Que las lesiones menores de 2 mm de espesor se pueden tratar de manera conservadora con Márgenes de resección radiale de 1 cm.

Según el sitio del mélanome, la mayoría de pacientes se puede someter un extirpación ambulatoria.

probatorios Datos (de extirpación):

  1. En un ensayo aleatorizado, soi compararon Márgenes Estrechos (1 cm) con Márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con MÉLANOMES menores de 2 mm de espesor [1, 2]. [Grado de comprobación: 1iiA]
  • No se observó ninguna diferencia Entre los dos grupos en relación con el avance de la enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia générale (SG).
  • En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon Márgenes de 2 cm con Márgenes más amplios (4 o 5 cm) [3, 4] [[Grado de comprobación:. 1iiA]
    • No se Encontro ninguna diferencia estadísticamente significativa en la recidiva, la metástasis a distancia ni la SG locale; La Mediana de seguimiento fue de por lo menos 10 años para ambos ensayos.
    • En première instance chirurgicale el Intergroupe Mélanome, la reducción de los Márgenes de 4 cm d’un soi relacionó con lo siguiente 2: [5] [Grado de comprobación: 1iiA]
      • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P lt; 0.001).
      • Reducción de la estancia Hospitalaria.
      • En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593) con pacientes de mélanome primario en una Extremidad en estadio I y riesgo alto, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola. [6, 7]
      • Tratamiento de los linfáticos de ganglios

        No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada para pacientes de mélanome en estadio I. [8]

        Es posible identificar la enfermedad ganglionnaire oculta mediante cartografía linfática y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de espesor intermedio o ulcerados. Estos pacientes se pueden beneficiar con la linfadenectomía régionale y la terapia adyuvante. [6, 9 -11]

        probatorios Datos (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

        1. En el international Multicenter sélective Lymphadénectomie Trial (TILE-1 [JWCI-MORD-TILE-1193]), se Incluyo un 1.269 pacientes De Primarios de mélanomes espesor intermedio (definidos en el estudio COME de 1,2 a 3,5 mm). [12] [Grado de comprobación: 1iiB]
        • No se observó una ventaja en la supervivencia específica al mélanome (criterio de valoración primario) en los pacientes Que se asignaron al azar un someterse un resección amplia más BGLC, seguida de linfadenectomía totale inmediata de ganglios positivos contre observación ganglionnaire y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
        • Este ensayo no se diseño para una detectar diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionnaire microscópico.
      • El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735 [NCT00004196]) fue non ensayo de fase III Llevado un cabo para determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón α-2b de dosis alta adyuvante o sin este contre observación de la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica en el ganglio linfático centinela (GLC), detectada solo mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, negativa para el GLC según las características histológicas e inmunohistoquímicas).
        • No se han los datos sobre la supervivencia en este estudio.
        • Opciones de tratamiento en evaluación clinic para el mélanome en estadio I

          Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clinic para pacientes con mélanome en estadio I:

          1. Participación en ensayos Clínicos en los que se evalúen nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Dada la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionnaire oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en ensayos Clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, une fin de identificar un pacientes Que se pueden beneficiar de la linfadenectomía con régionale terapia adyuvante o sin esta.

          Ensayos Clínicos en curso

          Consultar la lista de estudios o ensayos Clínicos sobre el auspiciados de Cáncer por el NCI Que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en francés I mélanome stade. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos Que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en francés.

          Asimismo, se dispone de información sobre ensayos Clínicos en portail général el de Internet del NCI.

          Bibliografía
          1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1 cm de marge). Une procédure sécuritaire pour mince mélanome cutané. Arche Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Résumé]
          2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. stade Thin I du mélanome malin cutané primaire. Comparaison de l’excision avec des marges de 1 ou 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-1162, 1988. [PUBMED Résumé]
          3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Résultats à long terme d’une étude randomisée par le mélanome Groupe d’étude suédoise sur 2 cm par rapport à 5 cm marges de résection pour les patients atteints d’un mélanome cutané avec une épaisseur de la tumeur de 0,8-2,0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Résumé]
          4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Les résultats à long terme d’un procès chirurgicale prospective comparant 2 cm par rapport à 4 cm marges d’exérèse pour 740 patients atteints de 1-4 mm. mélanomes Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Résumé]
          5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacité des marges chirurgicales de 2 cm pour les mélanomes intermédiaire épaisseur (1 à 4 mm). Résultats d’un essai randomisé chirurgicale multi-institutionnelle. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Résumé]
          6. Essner R, A Conforti, Kelley MC, et al. Efficacité de la cartographie lymphatique, sentinelle lymphadénectomie, et sélective complète dissection des ganglions lymphatiques comme une procédure thérapeutique pour le mélanome à un stade précoce. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9 1999 Jul-août [PUBMED Résumé]
          7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylaxie isolé perfusion de membre pour localisée, à haut risque de mélanome membre: résultats d’une étude de phase III multicentrique randomisée. Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocole 18832, le programme Mélanome Organisation mondiale de la santé de première instance 15, et le Perfusion Groupe nord-américain Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Résumé]
          8. Hochwald SN, Coit DG: Rôle de élective dissection des ganglions lymphatiques dans le mélanome. Semin Oncol Surg 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Résumé]
          9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutionnelle mélanome expérience de la cartographie lymphatique: la valeur pronostique du statut de ganglion sentinelle dans 612 stade II patients atteints de mélanome I ou. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Résumé]
          10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al. Prédiction de ganglion sentinelle micrométastases par des caractéristiques histologiques dans le mélanome malin cutané primaire. Arche Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Résumé]
          11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. biopsie Sentinel-nœud ou l’observation nodal dans le mélanome. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Résumé]
          12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. rapport d’essai final de sentinelle-biopsie du ganglion contre l’observation nodal dans le mélanome. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014. [PUBMED Résumé]

          Tratamiento del mélanome en estadio II

          Opciones de tratamiento estándar del mélanome en estadio II

          La siguiente es la opción de tratamiento estándar del mélanome en estadio II:

          Extirpación

          Para los de 2 mélanomes y 4 mm de espesor, los Márgenes quirúrgicos deben ser de 2 à 3 cm o menos.

          No se dispone de mucha información para Guiar el tratamiento de pacientes con MÉLANOMES mayores de 4 mm de espesor; sin embargo, la mayoría de las indican Márgenes de directrices 3 cm cuando mer posible anatómicamente.

          Según el sitio del mélanome, la mayoría de pacientes se pueden someter un resección ambulatoria.

          probatorios Datos (de extirpación):

          1. En el Intergroupe Melanoma Trial Surgical Tâche 2b, soi compararon Márgenes de 2 contre 4 cm en pacientes con mélanomes De 1 à 4 mm de espesor. [1]
          • Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva locale ni en la supervivencia Entre Ambos grupos.
          • La reducción de los Márgenes de 4 cm d’un soi relacionó con lo siguiente 2:
          • Disminución estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P lt; 0.001).
          • Reducción de la estancia Hospitalaria.
        • En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar un pacientes con MÉLANOMES mayores de 2 mm de espesor un someterse un resección con Márgenes de 1 o 3 cm. [2]
          • Los pacientes con Márgenes de resección de 1 cm tratados tuvieron tasas más altas de recidiva régional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] à 95%, 1,00-1,59; P = 0,05).
          • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95%, 0,96-1,61; P = 0,1).
          • Este estudio indica que es posible Qué los Márgenes de 1 cm sans sean adecuados en los pacientes con MÉLANOMES mayores de 2 mm de espesor.
          • Tratamiento de los linfáticos de ganglios
            Cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela

            Se han usado la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) par evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II, Posiblemente para identificar un aquellos a los que se les puede evitar la morbilidad de las disecciones de ganglios linfáticos (DGL) regionales ya quienes se pueden beneficiar de la terapia adyuvante. [3 -7]

            A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela, la cartografía linfática y la extracción de este ganglio deben précéder a la resección amplia del mélanome primario.

            Con el uso de azul y una sustancia radiofarmacéutica Que se inyecta en el sitio del primario tumeur vitale tinte un, se puede identificar, extraer y examinar al microscopio el primer ganglio de la cuenca linfática Que Drena la lesión. En múltiples estudios se demostró la precisión Diagnostica de la BGLC, con tasas de resultados Negativos falsos de 0 à 2%. [3, 8 -12] Si se Detecta el mélanome metastásico, se puede realizar una linfadenectomía completa régionale En un segundo procedimiento.

            Linfadenectomía régionale

            No se dispone de datos publicados de ensayos prospectivos sobre la importancia clinic del mélanome micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunas pruebas indican req, para los pacientes con tumores de espesor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en quienes se someten de inmediato une linfadenectomía régionale que en aquellos a los que se les difiere este procedimiento hasta la manifestación clinic de la metástasis ganglionnaire . [13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis postérieur de subgrupos en un ensayo aleatorizado.

            Datos probatorios (linfadenectomía régionale):

            1. En el international Multicenter sélective Lymphadénectomie Trial (TILE-1 [JWCI-MORD-TILE-1193]), se Incluyo un 1.269 pacientes con Primarios de mélanomes espesor intermedio (definidos en el estudio COME de 1,2 a 3,5 mm). [14] [Grado de comprobación: 1iiB]
            • No se observó una ventaja en la supervivencia específica por mélanome (criterio de valoración primario) en los pacientes Que se asignaron al azar un someterse un resección amplia más BGLC, seguidas de linfadenectomía para inmediata totale ganglios positivos contre observación ganglionnaire y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
            • Este ensayo no se diseño para detectar diferencias en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionnaire microscópico.
          • En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se Logro mostrar non beneficio para la supervivencia con la DGL regionales profiláctica. [15 -17]
          • Terapia adyuvante

            Dosis altas de interferón

            Las dosis altas de interferón α-2b se aprobaron en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con mélanome Que se sometieron une resección quirúrgica totale, pero Que se consideran en riesgo alto de recaída. Las pruebas se basaron en una mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y una mejora marginale de la supervivencia générale (SG), observadas en el EST-1684.

            En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio para la SG. En ensayos en curso, se evalúan tratamientos Que han demostrado una mejora de la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV.

            Los médicos deben tener en cuenta Que los regímenes de dosis altas tienen efectos Tóxicos considerables.

            probatorios Datos (dosis altas de interferón α-2b):

            1. En un aleatorizado de estudio, controlado y multicéntrico (EST-1684), se comparo non régimen de dosis altas de interferón α-2b (20 mU / m 2 de superficie corporelle por día, administrados por vía intravenosa 5 días por semana durante 4 semanas; luego, 10 mU / m 2 de superficie corporelle por día, administrados por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 48 semanas) con observación [8]. [Grado de comprobación: 1iiA]
            • En este estudio, se Incluyo un 287 pacientes de riesgo alto de recidiva después de una cirugía Posiblemente curativa del mélanome (pacientes con MÉLANOMES mayores de 4 mm de espesor sin compromiso ganglionnaire o aquellos con Mélanomes de cualquier espesor con ganglios linfáticos positivos).
            • Fueron Aptos los pacientes de mélanome recidivante con compromiso solo de los ganglios linfáticos regionales.
            • En el momento de una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P = 0,002) y de la SG (P = 0,024) en pacientes un los que se les administraron dosis altas de interferón.
            • La mediana de SG de los pacientes un quienes se administró el régimen de dosis altas de interferón α-2b fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en aquellos en el grupo de observación.
            • En un análisis de subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, no se observó ningún beneficio para la SSR o la SG de las Altas dosis de interferón. ère Dado que el número de pacientes con enfermedad en estadio II pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil llegar a conclusiones significativas a partir de este estudio para este grupo específico.
          • En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), realizado por los Mismos investigadores, se comparo el mismo régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU / m 2 de superficie corporelle por día, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 104 sEMANAS u observación. Los criterios de participación en el estadio para este ensayo incluyeron un pacientes de mélanome en estadios II y III. en este ensayo de tres grupos, se registraron 642 pacientes . [9] [Grado de comprobación: 1iiA]
            • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis altas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
            • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
            • La tasa Estimada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de dosis altas de interferón, de 40% en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35% en el grupo de observación.
            • Ni las dosis bajas o altas de interferón produjeron non beneficio para la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
            • Opciones de tratamiento en evaluación clinic del mélanome en estadio II

              El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) pas ha Mostrado afectar la supervivencia.

              Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clinic para pacientes con mélanome en estadio II:

              1. En los siguientes ensayos Clínicos, se evalúan tratamientos adyuvantes posquirúrgicos Que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV: NCT01274338. NCT01667419 NCT01682083 y. El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) pas ha Mostrado afectar la supervivencia; por lo tanto, le fils de los ensayos una opción terapéutica para pacientes con Important riesgo alto de recaída.

              Ensayos Clínicos en curso

              Consultar la lista de estudios o ensayos Clínicos sobre el auspiciados de Cáncer por el NCI Que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en francés mélanome de stade II. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos Que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en francés.

              Asimismo, se dispone de información sobre ensayos Clínicos en portail général el de Internet del NCI.

              Bibliografía
              1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacité des marges chirurgicales de 2 cm pour les mélanomes intermédiaire épaisseur (1 à 4 mm). Résultats d’un essai randomisé chirurgicale multi-institutionnelle. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Résumé]
              2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R, et al. les marges de Excision en risque élevé de mélanome malin. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004. [PUBMED Résumé]
              3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutionnelle mélanome expérience de la cartographie lymphatique: la valeur pronostique du statut de ganglion sentinelle dans 612 stade II patients atteints de mélanome I ou. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Résumé]
              4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al. Ganglion sentinelle biopsie du mélanome: controverse malgré un large consensus. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Résumé]
              5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al. Ganglion lymphatique sentinelle micrométastases et d’autres facteurs qui permettent de prédire les résultats histologiques chez les patients présentant des mélanomes plus épais. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Résumé]
              6. Essner R: Le rôle de la cartographie de la lymphoscintigraphie et ganglion sentinelle dans l’évaluation de risque pour le patient dans le mélanome. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997. [PUBMED Résumé]
              7. Chan AD, Morton DL: détection de noeud Sentinel dans le mélanome malin. Résultats récents Cancer Res 157: 161-77, 2000. [PUBMED Résumé]
              8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Les détails techniques de la cartographie lymphatique peropératoire pour le mélanome de stade précoce. Arche Surg 127 (4): 392-9, 1992. [PUBMED Résumé]
              9. Reintgen D Cruse CW, K Wells et al. La progression ordonnée de mélanome métastases ganglionnaires. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994. [PUBMED Résumé]
              10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al. Sentinelle statut des ganglions lymphatiques comme un indicateur de la présence d’un mélanome métastatique dans les ganglions lymphatiques régionaux. Mélanome Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Résumé]
              11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al. Lymphoscintigraphie pour identifier les ganglions sentinelles chez les patients atteints d’un mélanome. Mélanome Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Résumé]
              12. Bostick P, Essner R, le verre E, et al. Comparaison de colorant bleu et la cartographie lymphatique peropératoire assistée sonde dans le mélanome pour identifier les ganglions sentinelles dans 100 bassins lymphatiques. Arche Surg 134 (1): 43-9, 1999. [PUBMED Résumé]
              13. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. dissection immédiate ou retardée de nœuds régionaux chez les patients atteints d’un mélanome du tronc: un essai randomisé. Programme Mélanome OMS. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Résumé]
              14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. biopsie Sentinel-nœud ou l’observation nodal dans le mélanome. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Résumé]
              15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Retardé dissection des ganglions lymphatiques régionaux dans la phase I du mélanome de la peau des membres inférieurs. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Résumé]
              16. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al. Une étude prospective randomisée de l’efficacité de la lymphadénectomie élective de routine dans la gestion du mélanome malin. Résultats préliminaires. Cancer 41 (3): 948-56, 1978. [PUBMED Résumé]
              17. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacité de la région une dissection des ganglions lymphatiques au choix de 1 à 4 mm d’épaisseur pour les mélanomes patients âgés de 60 ans et moins. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996. [PUBMED Résumé]

              resecable Tratamiento del mélanome en estadio III

              resecable Opciones de tratamiento estándar del mélanome en estadio III

              Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar del mélanome en estadio III resecable :

              Extirpación

              El tumorales Primário se puede Tratar Mediante resección Márgenes amplia con locales de 1 a 3 cm, según el espesor El Sitio del tumeur y. [1 -7] puede ser necesario non injerto de piel para el cerrar defecto resultante.

              Tratamiento de los linfáticos de ganglios
              Biopsia del ganglio linfático centinela

              Se pueden considerar la cartografía linfática y la BGLC para evaluar la presencia de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores Primarios mayores de 1 à 4 mm, Posiblemente al identificar un pacientes a los que se les puede evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos regionales ya aquellos Que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante. [3, 8 -12]

              A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben précéder a la resección amplia del mélanome primario.

              En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión Diagnostica de la BGLC, con tasas de resultados Negativos falsos de 0 à 2%. [8, 12 -17] Si se Detecta el mélanome metastásico, se puede realizar una linfadenectomía total régional en segundo non procedimiento.

              Disección completa de ganglios linfáticos

              Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (DCGL) de pacientes si el / los ganglio (s) linfático (s) centinela es / fils positivo (s) microscopica o macroscópicamente para contrôle el o régional para participar en el Multicenter sélective Lymphadénectomie Trial II, une fin de determinar si la DCGL afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la resección amplia del mélanome primario para una asegurar cartografía linfática precisa.

              Terapia adyuvante

              En Ensayos prospectivos, aleatorizados, multicéntricos de tratamiento, se demostró que el ipilimumab, las dosis altas de interferón α-2b y el interferón pegilado pueden mejorar la supervivencia sin recaída (SSR). Si bien los datos fils preliminares para saber si el ipilimumab puede afectar la supervivencia générale (SG), en los ensayos se observó que el interferón solo no lo hace. Se están probando en ensayos Clínicos de terapia adyuvante una serie de fármacos solos o combinados para pacientes con riesgo alto de recidiva después de la resección quirúrgica de los tumores, con los que se demostró Que mejoran la SG de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado. Estos ensayos incluyen inmunoterapia y terapias dirigidas un mutaciones específicas. Entre los ejemplos se incluyen, entre otros, los ENSAYOS NCT01274338. NCT01667419. NCT01682083 NCT02362594 y.

              inmunoterapia
              ipilimumab

              probatorios Datos (ipilimumab) de:

              1. En un ensayo multinacional, aleatorizado con doble anonimato, se asignó al azar un pacientes de mélanome en estadio III sometidos un completa de resección (1: 1). Un ipilimumab de recibir o placebo non [18] [Grado de comprobación: 1iiDii] Se excluyó un los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos mayores de 1 mm, metástasis en tránsito, resección realizada 12 semanas antes de la aleatorización, enfermedad autoinmunitaria, terapia inmunodepresora previa o simultánea, terapia sistémica précé para mélanome non y un puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) Statut de performance (PS) supérieure a 1. El ipilimumab se administró en 4 dosis de 10 mg / kg cada 3 semanas y, luego, cada 3 meses durante máximo non de 3 años. El criterio principale de valoración fue la SSR, definida por la recidiva o la muerte (independientemente de la Causa) evaluado por un comité de revisión independiente.
              • Se inscribieron 951 pacientes (475 pacientes se incluyeron en el grupo de ipilimumab y 476 pacientes en el grupo de placebo). La mediana de edad fue de 51 años y 94% de los pacientes tenian non puntaje de EF de 0.
              • En el momento de una Mediana de seguimiento de 2,7 años, soi registraron 528 Episodios de SSR: 234 en el grupo de ipilimumab (49%; 220 recidivas, 14 defunciones) y 294 en el grupo de placebo (62%; 289 recidivas , 5 defunciones). La mediana de SSR fue de 26 meses en el grupo de ipilimumab (intervalo de confianza [IC], 95%, 19-39) contre 17 meses en el grupo de placebo (IC 95%, 13-22). El coeficiente de riesgos instantáneos (CRI) fue de 0,75 (IC 95%, 0,64-0,90); P lt; 0,002. El efecto del ipilimumab fue congruente Entre los subgrupos.
              • No se sabe si el ipilimumab adyuvante afecta la SG. Los efectos Tóxicos pueden haber conducido une ceguera accidentelle. El análisis finale de la SG se notificará más adelante.
              • El ipilimumab se suspendió por Episodios adversos (EA) en 52% de los pacientes. Los pacientes recibieron ipilimumab durante una mediana de 4 dosis; 36% de los pacientes del grupo de ipilimumab permanecieron en tratamiento durante más de 6 meses y 26% permanecieron en tratamiento durante más de 1 año. Cinco pacientes murieron Causa de complicaciones relacionadas con el medicamento: 3 por colite, 1 por myocardite y 1 por insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré. Las complicaciones más comunes fueron de naturaleza gastro, hepática, endocrina e incluyeron exantema, fatiga y cefalea.

              No se conoce cuales fils las dosis OPTIMAS en el entorno adyuvante. Las dosis recomendadas para pacientes de enfermedad metastásica fils de 3 mg / kg. Un ensayo intergrupal, NCT01274338. tiene abierta la inscripción. Se diseño para probar si las dosis altas contre las dosis bajas de ipilimumab o interferón OPTIMAS fils.

              Interféron α-2b

              probatorios Datos (dosis altas de interferón α):

              1. En un controlado de estudio, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), se comparo non régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU / m 2 de superficie corporelle por día, administradas por vía subcutánea , 3 veces por semana durante 104 semanas) u observación. Los criterios de participación por estadio en este ensayo incluyeron un pacientes de mélanome en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se inscribieron 642 pacientes [14]. [Grado de comprobación: 1iiA]
              • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
              • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR de los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
              • La tasa calculada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de dosis altas de interferón, de 40% en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35% en el grupo de observación.
              • Ni las dosis altas ni las dosis bajas de interferón produjeron non beneficio en la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
              • Los conjuntos de análisis (y EST-1690 EST-1684) de los grupos de dosis altas contre los grupos de observación indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa de SSR, pero no de supervivencia.
            • En un ensayo aleatorizado, multicéntrico nacional ECOG-1697, [NCT00003641], se evaluaron las dosis altas de interferón intravenoso durante non período corto (1 mes) versus observación en pacientes de mélanome con ganglios linfáticos Negativos de por lo menos 2 mm de espesor, o de cualquier espesor y ganglios linfáticos centinela positivos. Este ensayo se CERRO durante el análisis provisoire por la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.
            • En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el interferón α-2b pegilado, Que se caracteriza por una semivida más prolongada y que se puede administrar por vía subcutánea, para el tratamiento adyuvante del mélanome con compromiso ganglionnaire micro o macroscópico 84 días después de la resección quirúrgica totale, incluso una linfadenectomía completa.

              La aprobación del interferón α-2b pegilado se Baso en el ensayo EORTC-18991 [NCT00006249], en el que se asignó al azar a 1.256 pacientes con mélanome resecado en estadio III a observación o interferón α-2b pegilado por semanal vía subcutánea hasta por 5 años [15]. [Grado de comprobación: 1iiDii]

              • La SSR, según lo determinó non comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes Que recibieron interferón (34,8 vs 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; IC 95%, 0,71-0 , 96; P = 0.011).
              • No se observó diferencia en la mediana de SG Entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95%, 0,82-1,16).
              • Un tercio de los pacientes a los que se les administró interferón pegilado suspendieron el tratamiento debido un sus efectos Tóxicos.
              • resecable Opciones de tratamiento en evaluación clinic del mélanome en estadio III

                Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clinic para pacientes de mélanome en estadio III resecable:

                1. Ensayos de terapias adyuvantes en los que se observó Que mejoran la SG en el caso de la enfermedad metastásica.
                2. Ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, c-KIT .
                3. Terapias intralesionales.

                Ensayos Clínicos en curso

                Consultar la lista de estudios o ensayos Clínicos sobre el auspiciados de Cáncer por el NCI Que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en francés mélanome de stade III. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos Que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en francés.

                Asimismo, se dispone de información sobre ensayos Clínicos en portail général el de Internet del NCI.

                Bibliografía
                1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1 cm de marge). Une procédure sécuritaire pour mince mélanome cutané. Arche Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Résumé]
                2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. stade Thin I du mélanome malin cutané primaire. Comparaison de l’excision avec des marges de 1 ou 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-1162, 1988. [PUBMED Résumé]
                3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. La thérapie actuelle du mélanome cutané. Plast Surg Reconstr 105 (5): 1774-99; Quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Résumé]
                4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Résultats à long terme d’une étude randomisée par le mélanome Groupe d’étude suédoise sur 2 cm par rapport à 5 cm marges de résection pour les patients atteints d’un mélanome cutané avec une épaisseur de la tumeur de 0,8-2,0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Résumé]
                5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Les résultats à long terme d’un procès chirurgicale prospective comparant 2 cm par rapport à 4 cm marges d’exérèse pour 740 patients atteints de 1-4 mm. mélanomes Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Résumé]
                6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al. marges chirurgicales et facteurs pronostiques chez les patients présentant une épaisseur (gt; 4mm) mélanome primaire. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998. [PUBMED Résumé]
                7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacité des marges chirurgicales de 2 cm pour les mélanomes intermédiaire épaisseur (1 à 4 mm). Résultats d’un essai randomisé chirurgicale multi-institutionnelle. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Résumé]
                8. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Est-radiothérapie adjuvante nécessaire après la lymphe positif ganglionnaire en tête et du cou mélanomes? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Résumé]
                9. Hochwald SN, Coit DG: Rôle de élective dissection des ganglions lymphatiques dans le mélanome. Semin Oncol Surg 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Résumé]
                10. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. dissection immédiate ou retardée de nœuds régionaux chez les patients atteints d’un mélanome du tronc: un essai randomisé. Programme Mélanome OMS. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Résumé]
                11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylaxie isolé perfusion de membre pour localisée, à haut risque de mélanome membre: résultats d’une étude de phase III multicentrique randomisée. Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocole 18832, le programme Mélanome Organisation mondiale de la santé de première instance 15, et le Perfusion Groupe nord-américain Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Résumé]
                12. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al. Sentinel biopsie ganglionnaire pour le mélanome: American Society of Clinical Oncology et Société d’oncologie chirurgicale directive clinique conjointe de la pratique. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Résumé]
                13. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b traitement adjuvant à haut risque réséquée mélanome cutané: l’Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Résumé]
                14. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. alfa-2b et de l’interféron High- à faible dose dans le mélanome à haut risque: première analyse de l’essai intergroupe E1690 / S9111 / C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Résumé]
                15. Eggermont AM, Suciu S Santinami M, et al. Le traitement adjuvant par interféron pégylé alfa-2b par rapport à la seule observation de réséqué mélanome de stade III: résultats définitifs de l’EORTC 18991, un essai de phase III randomisée. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Résumé]
                16. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. interféron Adjuvant dans le mélanome à haut risque: HIGH étude AIM – Comité de coordination Royaume-Uni sur la recherche sur le cancer étude randomisée de prolongée durée adjuvant à faible dose d’interféron alfa-2a à haut risque réséqué mélanome malin. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Résumé]
                17. Chapman, PB, A Hauschild, Robert C, et al. Amélioration de la survie avec le vemurafenib dans le mélanome BRAF V600E avec mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Résumé]
                18. Eggermont AM, Chiarion-Silènes V, Grob JJ, et al. ipilimumab Adjuvant versus placebo après résection complète de haut risque mélanome de stade III (EORTC 18071): a, randomisée en double aveugle, de phase 3. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015. [PUBMED Résumé]

                Tratamiento del mélanome irresecable en estadio III, IV estadio y recidivante

                Opciones de tratamiento del mélanome en estadio III, IV estadio irresecable y del mélanome recidivante

                Las siguientes son las opciones de tratamiento del mélanome en estadio III y estadio IV y irresecable recidivante:

                1. Inhibidores de BRAF (V-raf oncogène viral de sarcome murin homologue B1 ) (Par pacientes positivos para la mutación BRAF V600).

                Hay dos abordajes (inhibición de los puntos de contrôle y enfoque en la vía de proteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]) Que han demostrado mejorar la supervivencia générale (SG) en Ensayos aleatorizados, en comparación con la administración de dacarbazina (DTIC) o en comparación con esta. Debido a la rápida formulación de sustancias nuevas y sus combinaciones, se insta a los pacientes y sus médicos un considerar la participación en non ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

                Terapia intralésionnel

                Talimogén laherparepvec (T-VEC)

                T-VEC de l’ONU virus de l’herpès simple, tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente de terapia oncolítica aprobado para usar COME inyección intralésionnel locale en pacientes de mélanome con lesiones cutáneas, subcutáneas y nodulares irresecables Que recidivan después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseño para que se replique dentro de los tumores, provoquer lisis y produzca facteur el estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM). La liberación de antígenos junto con el FEC-GM derivado de un puede virus provocar una respuesta inmunitaria antitumorale; sin embargo, no se conoce el mecanismo exacto de acción.

                La aprobación de T-VEC por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se lesiones Baso en datos Que demostraron la reducción de tamaño de las; pas obstante, no se observó una mejora de la SG, non efecto en las metástasis viscerales ni una mejora de la calidad de vida.

                probatorios Datos (T-VEC):

                1. En un aleatorizado de ensayo, sin anonimato y multinacional (NCT00769704), se asignó al azar a 436 pacientes en una proporción 2: 1 a recibir T-VEC intralésionnel o durante por FEC-GM lo menos 6 meses o hasta que no hubiera lesiones Que se pudieran inyectar [1] [Grado de comprobación: 1iiDiv]. Los pacientes aptos tenian en estadios mélanomes IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables Que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principale de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] Que durara gt; 6 meses) Segun la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis Hepaticas el estadio de la enfermedad, y tratamiento el sistémico pas adyuvante previo.
                • La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22-94 años); 70% de los pacientes tenian non puntaje inicial de referencia de estado funcional (EF) de 0 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30% tenian la enfermedad en estadio III y 70% enfermedad en estadio IV (27% M1a, 21 % y M1b 22% M1c). De los pacientes, 53% Habian recibido tratamiento previo para su mélanome.
                • La primera dosis sola se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp) / ml hasta non máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores administradas fueron de 8 ufp / ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas en combinación con el volumen inyectado en función del tamaño de la lesión. No se permitió administrar inyecciones en lesiones viscerales.
                • En los pacientes tratados con T-VEC, 16% (intervalo de confianza [IC] 95%, 12,0-20,5) tuvieron una TRD contre 2% (IC 95%, 0-4,5) en pacientes tratados con FEC-GM. El análisis de subgrupos indica Qué las diferencias en las TRD Entre T-VEC par rapport FEC-GM pueden ser mayores para la enfermedad en estadio temprano y la enfermedad sin tratamiento previo. Los pacientes en estadio IIIB y IIIC tuvieron una TRD de 33% con T-VEC versus 0% con FEC-GM; 16 contre 2%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1a; 3 contre 4%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1b, y 8 contre 3%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o FEC-GM COME tratamiento inicial tuvieron una TRD de 24 contre 0%; sin embargo, los pacientes Que recibieron el tratamiento COME terapia de segunda línea o tuvieron postérieure una TRD de 10 contre 4%.
                • La mediana de duración de la exposición T-VEC fue de 23 semanas (5,3) meses con durante más de de de de 26 pacientes 1 año. Los Episodios adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50%), escalofríos (49%), pirexia (43%), nausées (36%), enfermedad parecida a la gripe (30%) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos Tóxicos de T-VEC fue de 4 contre 2% en el grupo de FEC-GM. De las 19 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas un PD-1, salmonelosis y un infarto de miocardio; ninguna se CONSIDERO relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.

                precauciones: virus non el T-VEC simples atenuado vivo y puede causar una infección Herpétique diseminada Que pone en peligro la vida. Está contraindicado para pacientes con compromiso inmunitario o Embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico Que se deben tomar en la preparación, administración y manejo de esta sustancia.

                En la ficha técnica de la FDA se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.

                inmunoterapia

                Inhibidores de los puntos de contrôle
                Anti-PD-1 y PD-L1

                La vía PD-1 es una mediadora inmunoinhibitoria clave del agotamiento de Celulas T. La obstrucción de esta vía puede producir La activación y aumento de las células T funciones y aumentar SUS efectoras. El PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1-L2 y PD (Ligando 2 de muerte celular programada 2). anti-PD-1 Dos, lambrolizumab y nivolumab, obtuvieron en 2014 la aprobación acelerada de la FDA con base en las TRD de pacientes previamente tratados. La aprobación completa dependerá de una demostración de una mejora en la supervivencia péché avance (SSA), La SG o de una mejor calidad de vida en los Ensayos aleatorizados.

                lambrolizumab

                probatorios Datos (de lambrolizumab):

                1. Pacientes con tratamiento previo. Se asignó al azar un total non de 173 pacientes de mélanome irresecable o metastásico, y avance de la enfermedad durante las 24 semanas a partir de la última dosis de ipilimumab y positivos para la mutación BRAF V600, sometidos un tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, un Una de dos dosis de lambrolizumab (2 o 10 mg / kg) cada 3 semanas. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones Que necesitaran inmunodepresión o antecedentes de Episodios adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAIR) tombes por el tratamiento con ipilimumab.
                • La mediana de edad fue de 61 años; 60% hombres eran, 67% tenía EF non de 0 según el ECOG y 33% tenía non EF de 1 según el ECOG. Dieciocho por ciento de los pacientes presentaba tumores positivos para la mutación BRAF V600, 39% tenía concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64% presentaba enfermedad M1c, 9% tenía metástasis y cérébrale 72% se había sometido a dos o más tratamientos para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primaria fue la tasa de respuesta générale (TRG), según Critères d’évaluation Réponse los dans les tumeurs solides (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión centrale independiente con enmascaramiento [2] [Grado de comprobación: 1iiDiv].
                • La TRG determinada por una revisión independiente centrale fue de 26% (IC 95%, -14 à 13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg / kg, Qué consistió en una RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes tuvieron non mínimo de seis meses de seguimiento. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas en curso Que oscilaron Entre 1,4+ y 8,5+ meses.
                • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg / kg fue similaire (26%) y consistió en 20 respuestas de 76 pacientes. Se observaron las respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 y sin estas.
                • La dosis aprobada fue de 2 mg / kg, administrada por infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos cada tres semanas.

                Se descontinuó el lambrolizumab por la presentación de EA en 7% de los pacientes tratados con 2 mg / kg; los investigadores consideraron Que 3% se relacionaban con el fármaco. Los siguientes fueron los más EA frecuentes en los grupos de 2 par rapport à 10 mg / kg:

                Otros EA frecuentes tos fils, Nausées, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA más frecuentes y tombes Que se presentaron en más de 2% de totale non de 411 pacientes tratados con lambrolizumab de rein fils insuficiencia, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EAIR con importancia clinic fils neumonitis, colite, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hépatite.

                La ficha técnica de la FDA ofrece recomendaciones para EAIR sospechosos, incluso detener la administración del fármaco y administrar corticostéroïdes.

              • Pacientes sin tratamiento previo y con este. En un ensayo internacional multicéntrico (KEYNOTE 006 [NCT01866319]), se asignó al azar en una proporción 1: 1: 1 a pacientes de mélanome metastásico un recibir lambrolizumab (10 mg / kg IV cada 2 semanas o cada 3 semanas) oa 834 4 ciclos de ipilimumab (3 mg / kg cada 3 semanas). [3] S’estratificó a los pacientes según el EF de ECOG (0 contre 1), la línea de tratamiento (primera línea vs segunda línea) y la expresión de PD -L1 (positiva vs. negativa). Los criterios Primarios de valoración fueron la SSA y la SG [3]. [Grado de comprobación: 1iiA]

                Cerca de 66% de los pacientes pas Habian recibido antes terapia sistémica para un mélanome en estadio avanzado. Se mutaciones de presentaban BRAF V600 en 36% de los pacientes y, de ellos, aproximadamente 50% Habian recibido antes tratamientos con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones BRAF V600 con concentraciones altas de LDH, y enfermedad sintomática o de rápido avance que no Habian recibido terapia antiBRAF. Que podría proporcionar non beneficio clínico rápido. 80% de De de los pacientes se obtuvieron muestras de tejido positivas para PD-L1.

                • En el momento del segundo análisis preliminar, los resultados de SG cruzaron el límite de eficacia prespecificado: los dos grupos de lambrolizumab fueron superiores para la SG en el grupo de ipilimumab, en el nivel α unilatéral prespecificado de 0005. El données et de contrôle de la sécurité (DMSB) Recomendo Que los resultados del estudio se desenmascararan y se pusiera el lambrolizumab un disposición de los pacientes con avance de la enfermedad en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del seguimiento en el momento del segundo análisis preliminar fue de 12 meses para todos los pacientes, con 289 defunciones. En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana de SG.
                • Los Cálculos de supervivencia un 1 año fueron de 74% para los pacientes Que recibieron lambrolizumab cada 2 semanas (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI] para la muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC 95%, 0,47-0,83; P lt; 0,0005); 68% de los pacientes Que recibieron lambrolizumab cada 3 semanas (CRIpara la muerte en comparación con quienes recibieron ipilimumab, 0,69; IC 95%, 0,52-0,90; P = 0,0036), y 58% para los pacientes tratados con ipilimumab.
                • ONU beneficio en todos los subgrupos de Se, con la excepción de los pacientes con tumores Negativos para PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18% de los pacientes) y el IC fue amplio, no se pueden extraer conclusiones definitivas de este estudio.
                • Los EA de Grados 3 a que se consideraron Que se relacionaban con un fármaco del estudio Fueron de 13% par lambrolizumab cada 2 semanas, 10% par lambrolizumab cada 3 semanas y 20% par ipilimumab 5. Las tasas de interrupción de La administración de un Fármaco en estudio COME Resultado De La toxicidad Fueron de 4% par lambrolizumab cada 2 semanas, 7% par lambrolizumab cada 3 semanas y 9% par ipilimumab. La única muerte del grupo de ipilimumab fue consecuencia de un paro cardiaco causado por desequilibrios metabólicos relacionados con la diarrea inducida por ipilimumab en non diabète paciente con mellitus tipo 2.
                • nivolumab

                  probatorios Datos (de nivolumab):

                  1. Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se Baso en análisis non provisoire ne comparativo planificado de los primeros 120 pacientes Que recibieron nivolumab con un mínimo de 6 meses de seguimiento en el marco de un ensayo multicéntrico pas enmascarado (CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que se asignó une los pacientes en una proporción 2: 1 a nivolumab de recibir (3mg / kg cada 2 semanas) o la quimioterapia Elegida por el investigador (1.000 mg / m 2 de DTIC IV cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva 6] más paclitaxel 175 mg / m 2 cada 3 semanas [Ficha técnica de la FDA] [Grado de comprobación: 3iiiDiv]. Fue necesario que los pacientes presentaran non mélanome irresecable o metastásico Que había avanzado después del tratamiento con ipilimumab y, si presentaban una mutación positiva en BRAF V600, con inhibidor non de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, una afección para la Que se necesitara inmunodepresión o antecedentes de EA tombes debidos al tratamiento con ipilimumab.
                  • La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65% de los pacientes eran hombres y el EF del ECOG fue de 0 en 58% de los pacientes. De los pacientes, 22% presentaban una mutación BRAF V600; 76% M1c presentaba de enfermedad; 56% tenía una concentración elevada de LDH; 18% tenian antecedentes de metástasis cerebrales y 68% se Habian sometido antes a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
                  • La TRG y la SG fueron los criterios coprimarios de valoración. La TRG fue de 32% (IC 95%, 23-41) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 y una revisión independiente central. Entre los 38 pacientes Qué Les respuestas presentaron, 33 (87%) tenian respuestas en curso con duraciones de 2,6+ un 10,0+ meses.
                  • Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 o sin estas.
                  • El análisis de inocuidad se Baso en 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido un EA en 9% de los pacientes. Se produjeron EA tombes en 41% de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42% de los pacientes. Los Episodios adversos más comunes fueron exantemas, tos, infecciones en las VIAS respiratorias superiores y oedème periférico. Otros Episodios adversos IMPORTANTES incluyeron arritmia ventriculaire, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.

                  La ficha técnica de la FDA proporciona recomendaciones para sospechosos EA, incluso limitar la administración del fármaco y administrar corticostéroïdes.

                • Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble con 418 pacientes de mélanome irresecable en estadio III o estadio IV, sin una mutación en BRAF. se los asignó al azar (1: 1) par recibir nivolumab (3 mg / kg cada 2 semanas) de placebo y un idéntico un DTIC (CADA 3 semanas) o dacarbazina (1.000 mg / m 2 cada 3 semanas con placebo non idéntico un nivolumab cada 2 semanas). El criterio primario de valoración fue la SG [4]. [Grado de comprobación: 1IA] El ensayo se llevo un cabo en 80 Centros de Europa, Israël, l’Australie, Canadá y América del Sur, en países en los que la DTIC ha sido el tratamiento estándar de primera línea para una pacientes sin mutación en BRAF .
                  • El DMSB Indico una posible diferencia en la SG durante la revisión de inocuidad. El 10 de junio de 2014, se Reviso non Informe abreviado de un bloqueo provisoire no planificado de la base de de datos en el que se observó una diferencia significativa en la SG en faveur de nivolumab. El DMSB Recomendo que el estudio se desenmascarara y que se permitiera Que los pacientes Que recibían DTIC recibieran nivolumab. El tamaño previsto de la muestra fue de aproximadamente 410 pacientes; s’incorporó totale non de 418 pacientes.
                  • Los resultados de la parte de enmascaramiento doble del estudio antes de la modificación del cruce de los pacientes mostraron que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y fue de 10,8 meses (IC 95%, 9,3-12, 1) en el grupo de DTIC. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9% (IC 95%, 65,5-78,9) en el grupo nivolumab y de 42,1% (IC 95%, 33,0-50,9) en el grupo de dacarbazina. El CRI para la muerte fue de 0,42; IC 99,79%, 0,25-0,73; P lt; 0001.
                  • Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9%), prurito (17%), nausées (16,5%) y diarrea (16%). En el grupo nivolumab, 6,8% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en estudio debido un EA en comparación con de 11,7% de los pacientes Que interrumpieron el tratamiento en Estudio en el grupo de DTIC. Los EA con posibles características etiológicas inmunitarias Que se presentaron fueron de carácter gastro, hepático, pulmonar, rénale, endocrino y Dermatológico. Sin embargo, la mayoría se resolvieron con un retraso en el tratamiento del estudio o la administración de glucocorticoïdes según las del manejo del directrices nivolumab. Pas de soi registraron muertes atribuidas un relacionados EA con los fármacos en ninguno de los grupos.
                  • Anti-CTLA-4
                    ipilimumab

                    El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano Que se fija un CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

                    El ipilimumab ha demostrado beneficio clínico al prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la FDA lo aprobó en 2011. Dos ensayos aleatorizados, prospectivos e internacionales, ambos con pacientes tratados previamente y con pacientes que no Habian recibido tratamiento, respaldaron la administración de ipilimumab. [ 5, 6]

                    probatorios Datos (ipilimumab) de:

                    1. Pacientes con tratamiento previo. Un total de de 676 pacientes con enfermedad irresecable en estadios III o IV, tratada previamente, Positivos para HLA-A * 0201, se inscribieron En un ensayo aleatorizado, multinacional, de tres grupos (3: 1: 1), con enmascaramiento doble y doble simulación. Se asignó al azar un total non de 403 pacientes un de ipilimumab de recibir (4 dosis de de 3 mg / kg cada 3 semanas) con una vacuna de péptido de glicoproteína 100 (gp100). A 137 pacientes, se les administró ipilimumab (4 dosis de 3 mg / kg cada 3 semanas) y a 136, la vacuna de gp100. A los pacientes se les estratificó según el estado de metástasis al inicio y Segun se les hubiera administrado o no terapia previa con IL-2. Al inicio, 82 pacientes presentaron metástasis cérébrale [6]. [Grado de comprobación: 1IA]
                    • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes a los Que se les administró ipilimumab solo y de 10,1 meses en aquellos un los que se les administró ipilimumab con la vacuna de gp100, en comparación con 6,4 meses en los pacientes Que recibieron la vacuna sola (CRI de solo ipilimumab contre gp100 sola, 0,66; P lt; 0,003; CRI de ipilimumab más la vacuna contre gp100 sola, 0,68; P lt; 0.001).
                    • En un análisis un 1 año, se Mostro que en los pacientes tratados con ipilimumab, 44% de Aquellos a los Que se les administró este Fármaco y 45% de Aquellos Tratados con este Fármaco y la vacuna Estaban vivos, en comparación con 25% de los pacientes Quê solo recibieron la vacuna.
                    • Se presentaron EAIR de grados 3 o 4 en 10 à 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Con maire frecuencia, estos EAIR fueron diarrea o colite, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, hipofisaria inflamación). Estos Episodios exigieron la suspensión de la terapia y la administración de antinflamatorios como o Corticostéroïdes, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo antifacteur de nécrose tumorale α).
                    • Se presentaron 14 Muertes relacionadas con el Fármaco (2,1%) y 7 por EAIR.
                  • Pacientes sin recibieron tratamiento previo: En un ensayo internacional multicéntrico, se asignó al azar a 502 pacientes que no Habian recibido tratamiento para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) en una proporción de 1: 1, un ipilimumab de recibir (10 mg / kg) más DTIC (850 mg / m 2) o placebo más DTIC (850 mg / m 2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de DTIC sola cada tres sEMANAS Hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos Tóxicos limitantes de dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, COME terapia de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia. A los pacientes se les estratificó según el estado funcional (EF) del ECOG y el estadio metastásico. Approximatif 70% de los pacientes Presento non PS del ECOG de 0 y el resto, de 1. Alrededor de 55% de los pacientes Presento enfermedad en estadio M1c [5]. [Grado de comprobación: 1IA]
                    • La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95%, 9,4-13,6) para el grupo de ipilimumab-DTIC contre 9,1 meses (IC 95% 7,8-10,5) para el grupo de placebo DTIC. La tasa de supervivencia calculada en el grupo de ipilimumab-DTIC fue de 47,3% d’une 1 año, 28,5% par 2 años y 20,8% a 3 años (CRI de muerte, 0,72; P lt; 0.001) y en el grupo de placebo DTIC, La tasa fue de 36,3% a 1 año, 17,9% a 2 años y 12,2% a 3 años.
                    • relacionados Los EA con los más fármacos frecuentes en este estudio fueron los que se clasificaron COME EAIR. Se observaron Episodios adversos de grado 3 o 4 relacionados con el sistema inmunitario en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más DTIC contre 4,4% de los pacientes tratados con más placebo DTIC; los más Episodios frecuentes fueron hépatite y entérocolite.
                    • No se presentaron Muertes relacionadas con los fármacos.
                    • Tanto los médicos COME los pacientes deben ser conscientes de que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser tombes o mortales. Son necesarios la identificación y el tempranos de tratamiento, incluida la posible administración de glucocorticoïdes sistémicos u otros inmunodepresores, Segun La Guia de tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas del fabricante. [7]

                      Dosis altas de interleucina-2

                      La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 con base en RC duraderas de ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen las dosis altas de IL-2 con otros retratamientos y se Evalue el efecto relativo en la SG.

                      probatorios Datos (dosis altas de IL-2):

                      1. base de Con en non análisis conjunto de 270 pacientes en ocho ensayos de una sola institución y de varias instituciones, realizado Entre 1985 y 1993 fr 22 instituciones se concluyó lo siguiente:
                      • Las dosis altas de IL-2 produjeron una tasa de RC de 6 à 7%. [8]
                      • Con una mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes Sobrevivientes de por lo menos 7 años, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de al menos 59 meses. [9]

                      Las estrategias para esta mejorar terapia constituyen área non activa de investigación.

                      Inmunomodulación double

                      Las células T coexpresan varios receptores Que inhiben su Función. Los datos preclínicos y los datos Clínicos preliminares indican that the obstrucción de los dos Receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, puede ser más eficaz that the obstrucción de cualquiera de estos de forma individuel. [10] Esto condujo un non ensayo de fase III NCT01844505 en el que se comparo cada fármaco solo con la combinación.

                      Inhibición doble de los puntos de contrôle
                      Inhibidor de CTLA-4 más inhibidor de PD-1

                      (Ipilimumab más de nivolumab) Datos:

                      1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo clínico internacional, aleatorizado, con enmascaramiento doble, 945 pacientes sin tratamiento previo de mélanome irresecable en estadio III o IV fueron aleatorizados en una proporción 1: 1: 1 a siguiente lo:
                      • Grupo 1: solo nivolumab, 3 mg / kg cada 2 semanas más placebo;
                      • Grupo 2: nivolumab (1 mg / kg cada 3 semanas) más ipilimumab (3 mg / kg cada 3 semanas por 4 dosis), luego, 3 mg de nivolumab cada 2 semanas; o
                      • Grupo 3: solo ipilimumab (3 mg / kg de cada 3 semanas por 4 dosis más placebo).

                      La SSA y SG fueron criterios de valoración coprimarios. S’estratificó a los pacientes según el estado tumoraux de PD-L1 evaluado En un laboratorio inmunohistoquímicas de pruebas de Mediante central (positiva vs. negativa o Indeterminada), estado de mutación de BRAF (positivo para mutación en V600 vs tipo naturel) y el estadio de cáncer según el American Joint Committee [11]. [Grado de comprobación: 1iiA]

                      • Las características Iniciales consistieron en que 74% de los pacientes tenía EF de ECOG de 0; 36% alta Presento LDH; 31,5% Presento mutación en BRAF y 58% Presento enfermedad en estadio M1c. Una Minoria de los pacientes (23,6%) tenía positivo tumeur non al PD-L1.
                      • El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSA significativamente más prolongada Que ipilimumab solo. Los resultados fueron congruentes Entre los factores de estratificación especificados previamente. La mediana de la SSA fue de 6,9 ​​meses (IC 95%, 4,3-9,5) con nivolumab, 11,5 meses (IC 95%, 8,9-16,7) con nivolumab más ipilimumab y 2 , 9 meses (IC 95%, 2,8-3,4) con ipilimumab. El análisis estadístico especificado previamente contempló la comparación mediante una prueba del bilatérale de la combinación y de la monoterapia con nivolumab con el ipilimumab logarítmico orden, pero no contempló la comparación de nivolumab contre la combinación. El CRI para la muerte o evolución de la enfermedad para la combinación contre ipilimumab fue de 0,42 (IC 99,5%, 0,31 a 0,57; P lt; 0.001); par nivolumab contre ipilimumab, el CRI fue 0,57 (IC 99,5%, 0,43 a 0,76; P lt; 0.001).
                      • El grupo de combinación Presento más EA y necesito vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 al 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3% de los pacientes del grupo nivolumab, 27,3% de los pacientes del grupo ipilimumab y 55% de los pacientes del grupo de combinación. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la evolución de la enfermedad en los dos grupos monoterapéuticos: 49% con nivolumab y 65% ​​con ipilimumab. La razón más frecuente para descontinuar el tratamiento en el grupo de combinación fue la toxicidad (38%).
                      • El uso del estado tumoraux de PD-L1 COME biomarcador es un asunto Que se encuentra en investigación activa. Aún no está disponible la SG en este estudio, y queda por determinar la prueba y el umbral más eficaz.

                      Inhibidores de la transducción de señales

                      Los estudios hasta la fecha indican Que los inhibidores de BRAF y MEK en la evolución naturelle del mélanome, aunque no curarlo de parecen (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), COME fármacos Únicos o en combinación, pueden tener non efecto considérable.

                      Inhibidores de BRAF
                      vemurafenib

                      El vemurafenib es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF. en presentación orale, aprobado por la FDA en 2011 par pacientes con mélanome irresecable o metastásico, positivos para la mutación BRAF V600E.

                      No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el mélanome con BRAF de tipo porque naturel los datos de modelos preclínicos han demostrado Que los inhibidores de BRAF pueden estimular, en lugar de inhibir la vía MAPK en células con tumorales BRAF de tipo mutaciones y naturels en RAS secuencia arriba. [12 -15]

                      Datos probatorios (vemurafenib):

                      1. Pacientes sin tratamiento previo: la aprobación del vemurafenib la Respaldo non ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se sometió un 2.107 pacientes, con mélanome en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo, un Exámenes de detección para la mutación BRAF V600 y en el que se identificó a 675 pacientes mediante la prueba cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test. [16] Los pacientes se asignaron al azar un recibir vemurafenib (960 mg por vía orale dos veces al día) o DTIC (1.000 mg / m 2 por vía IV cada tres semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y de SSA. En el análisis preliminar programado, el DMSB determinó Que los criterios de valoración de SG y SSA cumplieron con los requisitos prespecificados de significación estadística une faveur del vemurafenib y Recomendo Que se permitiera la administración cruzada de vemurafenib a los pacientes del grupo de DTIC. [16 ] [Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
                      • Se evaluó la SG de l’ONU totale de 675 pacientes; aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares fidedignas para Calcular curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, la SG del grupo de vemurafenib fue claramente supérieure à la del grupo de DTIC.
                      • El CRI para la muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95%, 0,26-0,55; P lt; 0.001). S’observó non beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib en cada subgrupo prespecificado, por ejemplo, edad, sexo, EF del ECOG, estadio tumoraux, LDH y región geográfica.
                      • El CRI de avance tumoraux en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95%, 0,20-0,33; P lt; 0.001). La mediana de SSA calculada fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib contre 1,6 meses en el grupo de DTIC.
                      • mutaciones presentaban de Veinte que no eran BRAF V600E: 19 con BRAF V600K y una BRAF V600D. Cuatro pacientes con mutación BRAF V600K respondieron al vemurafenib.
                      • Los EA exigieron la modificación o la suspensión de la dose en 38% de los pacientes a los que se les administró vemurafenib y en 16% de aquellos Que recibieron DTIC. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas (es decir, artralgia y fatiga). De los pacientes Que se trataron con resección 18% Presento carcinome de Celulas escamosas (CCE) cutáneo simple,, queratoacantoma o ambos. Los EA más comunes con la DTIC fueron fatiga, Nausées, vomitos y neutrocitopenia. (Para maire información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
                    • Pacientes tratados previamente: En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió un total de 132 non pacientes con mutaciones BRAF V600E o BRAF V600K y se les administraron 960 mg de vemurafenib por vía dos orale veces al día. De los pacientes inscritos, 61% Presento enfermedad en estadio M1c y 49% tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes Habian recibido una o más terapias previas para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses [17]. [Grado de comprobación: 3iiiDiv]
                      • Un comité de revisión independiente (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44-62); pacientes ocho (6%) alcanzaron una RC.
                      • La duración médias de la respuesta Segun la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6-8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes pas respondieron hasta recibir terapia por más de seis meses.
                      • Dabrafenib

                        El dabrafenib es non fármaco tradicional, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de BRAF. aprobado por la FDA en 2013 par pacientes con mélanome irresecable o metastásico positivos para la mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por esta misma institución. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los con mélanomes BRAF de tipo naturel; COME lo indican los Experimentos in vitro. puede haber una estimulación paradójica en la señalización de MAPK Que estimule la promoción tumoraux.

                        probatorios Datos (de Dabrafenib):

                        1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparo el dabrafenib con la DTIC. Se asignó al azar un total non de 250 pacientes con mélanome irresecable en estadio III o IV, mutaciones y BRAF V600E en una proporción de 3 a 1 (150 mg de dabrafenib por vía orale dos veces al día o 1.000 mg / m 2 de DTIC por vía IV cada 3 semanas). Se permitió la IL-2 COME tratamiento previo para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio de valoración primario fue la SSA; en el momento del avance de la enfermedad, fue posible cruzar a los pacientes después de la confirmación por parte de un IRC enmascarado [18]. [Grado de comprobación: 1iiDiii]
                        • En 126 Episodios, el CRI de la SSA fue de 0,30 (IC 95%, 0,18-0,51; P lt; 0,0001). La Mediana de SSA calculada fue de 5,1 meses para el dabrafenib contre 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y diseño cruzado. La RP fue de 47 contre 5% y la RC fue de 3 contre 2% en los pacientes Que recibieron dabrafenib contre DTIC, respectivamente.
                        • Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron hallazgos cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papillomes, eritrodisestesia palmoplantaire), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se Presento CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, le carcinome de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide En un paciente y nuevos en dos pacientes mélanomes.
                        Inhibidores de MEK
                        Trametinib

                        El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2. en presentación orale. El BRAF activa las Proteinas MEK1 y MEK2, Qué un vez su, Activan la MAPK. Los datos preclínicos indican Que los inhibidores de MEK impedir pueden el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores de mélanome humano con mutaciones en BRAF. El BRAF activa las Proteinas MEK1 y MEK2 las cuales, un vez su, Activan La MAPK.

                        En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con mélanome irresecable o metastásico, mutaciones y BRAF V600E o K, detectadas mediante non examen aprobado por esta misma institución.

                        probatorios Datos (de trametinib):

                        1. Se sometió un Exámenes de detección un total de 1.022 non pacientes para identificar mutaciones en BRAF y 322 aptos de resultaron (281 con BRAF V600E, 40 con BRAF V600K y 1 con Ambas mutaciones). [19] Se permitió non tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico), pero no tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK. Se asignó al azar un pacientes en una proporción de 2: 1 a trametinib de recibir (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía IV (1.000 mg / m 2 de DTIC cada tres semanas o 175 mg / m 2 de paclitaxel cada tres semanas). Se permitió cruzar a los pacientes Que se Habian Assigné al azar un quimioterapia; por lo tanto, el criterio de valoración primario fue la SSA.
                        • La SSA evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en pacientes Que recibieron trametinib contre 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSA o muerte, 0,45; IC 95%, 0,33-0,63; P lt; 0.001). En una revisión radiológica enmascarada para el grupo de tratamiento, se obtuvieron resultados similares. No se ha alcanzado la mediana de SG.
                        • Se presentaron EA Que produjeron la suspensión de la dose en 35% de los pacientes del grupo de trametinib y en 22% de los del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA Que produjeron la reducción de la dose en 27% de los pacientes del grupo de trametinib y en 10% de los del grupo de quimioterapia.
                        • Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, Nausées, vomitos, fatiga, œdème periférico, alopécie, hipertensión y estreñimiento. La cardiomiopatía (7%), la enfermedad pulmonar intersticial (2,4%), la retinopatía séreuse centrale (lt; 1%) y la oclusión de LA VENA retiniana (lt; 1%) fils EA Frecuentes poco, pero tombes, relacionados con el trametinib. En el estudio, no se observaron cutáneos CCE. (Para maire información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
                        Cobimetinib

                        El cobimetinib es un fármaco tradicional, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de MEK1 Que la FDA aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib. (Para más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).

                        Inhibidores de TROUSSE

                        Los datos preliminares indican Que los mucosos o acrales mélanomes con mutaciones activadoras o amplificaciones de c-KIT pueden ser una variedad un sensibles de inhibidores de c-KIT .[20 -22] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con mélanome irresecable en estadio III o IV Que albergan la mutación en c-KIT .

                        Inhibidores de múltiples cinasas
                        sorafenib

                        El inhibidor de múltiples cinasas, sorafenib, Actúa contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vasculaire y la vía Raf / MEK / ERK.

                        Esta sustancia tuvo acción mínima por sí sola para el tratar mélanome. aleatorizados, controlados por placebo de En dos, multicéntricos y grandes de carboplatino y paclitaxel más sorafenib o sin este, no se observó mejora, en comparación con la quimioterapia sola, ya fuera COME tratamiento de primera o de segunda línea. [18, 23]

                        Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales

                        La resistencia a los inhibidores de BRAF en pacientes con mutaciones BRAF V600 se puede relacionar con la reactivación de la vía MAPK. Las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales Que obstruyen varios sitios de la misma vía o en vías múltiples constituyen non área de investigación activa.

                        inhibidor de BRAF más inhibidor de MEK

                        probatorios Datos (dabrafenib más trametinib):

                        1. En enero de 2014, La FDA concedió La aprobación acelerada De La Combinacion de Dabrafenib y trametinib para el tratamiento de pacientes con metastásicos o irresecables mélanomes, Portadores de mutaciones BRAF V600E o V600K, detectadas mediante non examen aprobado por esta misma institución. Se concedió la aprobación acelerada con base en las tasas de respuesta objetiva de un ensayo abierto de fase II en el que se asignó un pacientes con mélanome irresecable o metastásico y mutación 162 BRAF V600E o V600K, en una proporción 1: 1: 1., Un dabrafenib de recibir solo (150 mg dos veces al día) o trametinib (en una dosis de 1 o 2 mg dos veces al día) [24] Los pacientes en monoterapia con dabrafenib cuya enfermedad había avanzado se podían cruzar para recibir la combinación de 150 mg de dabrafenib más 2 mg de trametinib dos veces al día. A los pacientes se les había permitido recibir una terapia previa sin inhibidores de BRAF ni MEK .[24] [Grado de comprobación: 1iiDiv].
                        • Los pacientes a los que se les administró la combinación tuvieron una tasa de respuesta de 76% con una duración promedio de 10,5 meses. Los pacientes a los que se les administró dabrafenib tuvieron solo una tasa de respuesta de 54% con una duración promedio de 5,6 meses.

                        La aprobación completa de la terapia combinada dependerá de las mejoras en la SSA y la supervivencia en ensayos Clínicos aleatorizados.

                      • Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin Posibilidad de cambio de grupo, se asignó al azar a 423 pacientes pèchent tratamiento previo con mélanome irresecable en estadio IIIC o estadio IV, mutaciones y BRAF V600E o V600K un recibir la combinación de dabrafenib (150 mg par voie orale dos veces diarias) más trametinib (2 mg par voie orale una vez por día) o un dabrafenib más placebo. El criterio primario de valoración fue la SSA evaluada por el investigador. El protocolo Incluyo análisis non provisoire prespecificado de la SG en el momento del análisis del criterio primario de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF .[25]
                        • La mediana de SSA fue de 9,3 meses para la combinación contre 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRIpara la muerte o el fue de 0,75 avance (IC 95%, 0,57-0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis finale de la SG se dio a conocer una SSA de 11,0 meses para la combinación contre 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRI para la SSA o la muerte fue 0,67 (IC 95%, 0,53 a 0,84; P = 0,0004; sin ajuste les múltiples para pruebas). [26]
                        • Se llevo un análisis finale cabo de non de la SG especificado previamente de 70% de los Episodios. La mediana de la SG fue 25,1 meses en el grupo de dabrafenib más trametinib (66% de los casos) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib más placebo (76% de los casos). El CRI fue 0,71 (IC 95%, 0,55 a 0,92; P = 0,01).
                        • Se notificó la interrupción PERMANENTE DE LA administración de los fármacos en estudio en 9% de los pacientes del grupo de la combinación y en 5% de los pacientes tratados con dabrafenib solo.
                        • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similaire en ambos grupos: 35% de incidencia con la combinación y 37% de incidencia con el dabrafenib solo. La pirexia se Presento con más frecuencia con la combinación y se Trato con un cese temporelle inmediato del fármaco en estudio en cualquiera de los grupos; los glucocorticoïdes profilácticos Pueden prevenir los Episodios recidivantes. cutáneos les hiperproliferativos de Los, incluso CCE cutáneo, Que se considera relacionado con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes con la adición del inhibidor de MEK. Los EA frecuentes poco, pero tombes, incluyen la disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
                        • Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III sin enmascaramiento, se asignó al azar a 704 pacientes de mélanome metastásico con una mutación BRAF V600 sin tratamiento previo un recibir dosis estándar de dabrafenib más trametinib o vemurafenib COME terapia de primera línea. El criterio primario de valoración fue la SG [27]. [Grado de comprobación: 1iiA]
                          • Se planificó análisis non provisoires de la SG Cuando se presentaron 202 de los 288 Episodios finales. Según el protocolo, los utilizó el DMSB límites de eficacia ajustados para los Episodios reales (222) (P bilatéral lt; 0,0214 para la eficacia y P gt; 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB Recomendo la interrupción para la eficacia y el análisis provisoire se CONSIDERO COME análisis finale SG de la. Se emitió una enmienda del protocolo para permitir el cruce de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
                          • Murieron 100 pacientes (28%) en el grupo de combinación y 122 pacientes (35%) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95%, 0,53-0,89; P = 0.005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se había alcanzado en el grupo de tratamiento combinado.
                          • Datos probatorios (vemurafenib más cobimetinib):

                            1. En un ensayo internacional de fase III, se asignó al azar a 495 pacientes de mélanome irresecable en estadio IIIC o estadio IV positivo para la mutación BRAF V600, sin tratamiento previo, par recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces diarias) y cobimetinib (60 mg por vía una orale vez por día durante 21 días, seguido de un período de 7 días de descanso) o vemurafenib placebo más. El criterio primario de valoración fue la SSA evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de grupo en el momento de la SSA. S’estratificó a los pacientes según el estadio y la región geográfica. Se prespecificaron dos análisis provisionales de la SG: el primero se prespecificó para el momento del análisis del criterio primario de valoración [28]. [Grado de comprobación: 1iDiii]
                            • La mediana de SSA fue de 9,9 meses para la combinación contre 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib más placebo. Le CRIpara la muerte o el fue de 0,51 avance (IC 95%, 0,39 a 0,68; P = 0.001).
                            • El primer análisis provisoire de la SG es preliminar por los pocos Episodios en ambos grupos; por lo tanto, la mediana de supervivencia no se alcanzó en ninguno de los grupos de estudio.
                            • La tasa de retirada del tratamiento por Episodios adversos fue Entre similaire los grupos: se Encontro una tasa de 13% en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 12% en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Seis muertes se atribuyeron un EA en el grupo de combinación y tres muertes se atribuyeron un EA en el grupo de vemurafenib solo.
                            • La incidencia de EA de grado 3 a grado 4 fue Entre similaire los grupos: se Encontro una tasa de incidencia de 62% en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 58% en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Los EA frecuentes poco, pero tombes, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de rétine, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Con la adición del inhibidor de MEK. hiperproliferativos les cutáneos de los, incluso el CCE, Que se consideran relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes.

                            quimioterapia

                            La DTIC se aprobó en 1970 con base en las TRG. En ensayos de fase III, se Indico una TRG de 10 à 20% y se observaron escasas RC. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados. [5, 16, 29 -31] Cuando se Uso COME grupo de contrôle en ensayos Recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib con pacientes de mélanome metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostro ser inférieure en relación con la SG.

                            La temozolomida, alquilante non orale Que hidroliza en la misma proporción activa Que la DTIC, parecio ser similaire a esta (por vía IV) en non ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseño para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra pas fue suficiente para probar la equivalencia. [30]

                            La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosourées carmustina y lomustina es de aproximadamente 10 à 20%. [29, 32 -34] Con frecuencia, fils de corta de Duración las, y Entre de oscilan 3 y 6 meses, aunque se pueden presentar remisiones a plazo largo en non número limitado de pacientes Que logran una RC. [32, 34]

                            En un ensayo aleatorizado, se comparo DTIC por vía IV con temozolomida, fármaco non orale; la SG fue de 6,4 meses para la DTIC contre 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95%, 0,92-1,52). Si bien estos datos indicaron una similaridad Entre la DTIC y la temozolomida, no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia con la DTIC ni la temozolomida; por lo tanto, la confirmación de similaridad pas llevo a la aprobación de la temozolomida por parte de la FDA [30]. [Grado de comprobación: 1iiA]

                            En un ensayo multicéntrico de la Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC-18032 [NCT00101218]) en el que se comparo plan de l’ONU extendido aumento y un progressive de la dose de temozolomida con DTIC, se asignó al azar a 859 pacientes. No se observó ninguna mejora en la SG ni la SSA del grupo de temozolomida, y esta dosis y este plan de causaron más efectos Tóxicos that the dosis estándar de DTIC COME fármaco único [35]. [Grado de comprobación: 1iiA]

                            En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de mélanome metastásico sometidos un tratamiento previo (lo que llevo a la aprobación del vemurafenib [16] y el ipilimumab [5] por parte de la FDA), se Incluyo la DTIC COME grupo de tratamiento estándar . Les separados de dos, En tanto el vemurafenib (en el mélanome con mutación BRAF V600) COME el mostraron ipilimumab una SG supérieure en comparación con la DTIC.

                            Otros fármacos con acción independiente y moderada fils los alcaloïdes de vinca, los compuestos de platino y los taxanos. [32, 33]

                            Los esfuerzos para encontrar regímenes combinados Que incorporen quimioterapia (por ejemplo, multifarmacológica quimioterapia, [36, 37] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno [38 -40] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [8, 9, 36, 41 -44]) pas han demostrado mejoras en la SG.

                            En los datos de metanálisis non publicado de 18 Ensayos aleatorizados (15 de los cuales disponían de información sobre la supervivencia) en los que se comparo la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia más interferón solo o con IL-2), no se notificó ningún efecto en la SG [45]. [Grado de comprobación: 1iiA]

                            Terapia paliativa locale

                            El mélanome Que se mestastatiza un áreas con ganglios linfáticos distantes se puede paliar mediante linfadenectomía régionale. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastro-intestinal, huesos o, Algunas veces, cérébro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia a largo plazo ocasional. [42 -44]

                            A pesar de que el mélanome es tumeur non relativamente Resistente a La Radiación, La radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Fr estudios retrospectivos, se observó Que la radioterapia puede aliviar y reducir síntomas los, en algún grado, el tamaño del tumoraux en pacientes con las siguientes afecciones: [46, 47]

                            • Métastase cerebrales múltiples.
                            • OSEAS métastase.
                            • Compresión de la médula espinal.

                            No es claro Plan el de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del mélanome con metástasis a los Huesos o la médula espinal, pero los plans con fracciones de dosis altas se usan, algunas veces, par superar la resistencia tumoraux. (Para maire información, consultar el sumario del PDQ sobre El dolor y el cáncer).

                            Opciones de tratamiento en evaluación clinic del mélanome irresecable en estadio III, IV estadio y recidivante

                            1. Inmunoterapia e inmunomodulación -fármaco único e inmunomodulación combinada-.
                            2. Terapia dirigida -terapia con fármaco único y combinada-.
                            1. Inhibidores de la transducción de señales, COME inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), CDK (cinasa dependiente de ciclina), además de BRAF y MEK .
                            2. antiangiogénicos fármacos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vasculaire puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF .[48]
                            3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de mélanome.
                            • En subgrupos más pequeños de mélanome, pueden presentarse mutaciones activadoras en NRAS (RAS de neuroblastome virale [v-ras] homologue oncogène ) (15-20%), c-KIT (28-39% de los MÉLANOMES Que surgen en la piel con lesiones solares Crónicas o acrales y mucosos mélanomes) y CDK4 (ciclina dependiente de cinasa 4) (lt; 5%), mientras req, con frecuencia, GNAQ mutaciones presenta en los uveales. mélanomes Los fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos Clínicos.
                          • Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
                          • Inyecciones intralesionales (por ejemplo, oncologie de virus).
                          • Resección quirúrgica totale de toda enfermedad conocida contre la mejor terapia médica.
                          • Perfusion aislada de un miembro para el mélanome irresecable en las extremidades.
                          • Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.
                          • Ensayos Clínicos en curso

                            Consultar la lista de estudios o ensayos Clínicos sobre el auspiciados de Cáncer por el NCI Que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en francés mélanome de stade III. mélanome de stade IV de mélanome y récurrent. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos Que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en francés.

                            Asimismo, se dispone de información sobre ensayos Clínicos en portail général el de Internet del NCI.

                            Bibliografía
                            1. Andtbacka HR, HL Kaufman, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec améliore le taux de réponse durable chez les patients atteints de mélanome avancé. J Clin Oncol 33 (25): 2780-8, 2015. [PUBMED Résumé]
                            2. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmé mort-récepteur 1 traitement avec lambrolizumab en ipilimumab réfractaire mélanome avancé: une étude randomisée dose-cohorte de comparaison d’un essai de phase 1. Lancet 384 (9948): 1109-1117, 2014. [PUBMED Résumé]
                            3. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Lambrolizumab contre ipilimumab en mélanome avancé. N Engl J Med 372 (26): 2521-32, 2015. [PUBMED Résumé]
                            4. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab dans le mélanome non préalablement traités sans mutation BRAF. N Engl J Med 372 (4): 320-30, 2015. [PUBMED Résumé]
                            5. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab, plus dacarbazine pour le mélanome métastatique non préalablement traité. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011. [PUBMED Résumé]
                            6. FS Hodi, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Amélioration de la survie avec ipilimumab chez les patients atteints d’un mélanome métastatique. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010. [PUBMED Résumé]
                            7. Yervoy (ipilimumab): graves et mortels à médiation immunitaire Réactions indésirables [Guide des médicaments]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Disponible en ligne. Dernière consulté le 11 Juillet, ici 2016.
                            8. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. Haute-dose d’interleukine 2 recombinante thérapie pour les patients atteints de mélanome métastatique: analyse de 270 patients traités entre 1985 et 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999. [PUBMED Résumé]
                            9. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al. Dose élevée interleukine-2 recombinante traitement chez les patients atteints de mélanome métastatique: à long terme, la mise à jour de survie. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000. [PUBMED Résumé]
                            10. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab et ipilimumab contre ipilimumab dans le mélanome non traité. N Engl J Med 372 (21): 2006-17, 2015. [PUBMED Résumé]
                            11. Larkin J, Chiarion-Silènes V, Gonzalez R, et al. Combiné nivolumab et ipilimumab ou Monothérapie dans le mélanome non traité. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015. [PUBMED Résumé]
                            12. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al. Kinase-dead BRAF et RAS oncogènes coopèrent pour conduire la progression de la tumeur par CRAF. Cellule 140 (2): 209-21, 2010. [PUBMED Résumé]
                            13. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al. Les inhibiteurs de la RAF prime de type sauvage de la RAF pour activer la voie MAPK et d’améliorer la croissance. Nature 464 (7287): 431-5, 2010. [PUBMED Résumé]
                            14. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al. Les inhibiteurs de la RAF transactivent dimères RAF et signalisation ERK dans les cellules avec de type sauvage BRAF. Nature 464 (7287): 427-30, 2010. [PUBMED Résumé]
                            15. Su F, Viros A, Milagre C, et al. mutations RAS dans les carcinomes spinocellulaires cutanés chez les patients traités avec des inhibiteurs de BRAF. N Engl J Med 366 (3): 207-15, 2012. [PUBMED Résumé]
                            16. Chapman, PB, A Hauschild, Robert C, et al. Amélioration de la survie avec le vemurafenib dans le mélanome BRAF V600E avec mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Résumé]
                            17. JA Sosman, Kim KB, Schuchter L, et al. La survie dans BRAF V600-mutant avancé mélanome traité avec vemurafenib. N Engl J Med 366 (8): 707-14, 2012. [PUBMED Résumé]
                            18. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib en BRAF muté mélanome métastatique: une étude multicentrique, ouverte, la phase 3 randomisée contrôlée. Lancet 380 (9839): 358-65, 2012. [PUBMED Résumé]
                            19. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Amélioration de la survie à l’inhibition de MEK dans le mélanome BRAF muté. N Engl J Med 367 (2): 107-14, 2012. [PUBMED Résumé]
                            20. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al. réponse Major à l’imatinib mésylate dans le KIT muté mélanome. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Résumé]
                            21. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, essai à bras unique de mésylate d’imatinib chez les patients atteints d’un mélanome métastatique hébergeant la mutation c-Kit ou l’amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Résumé]
                            22. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT comme cible thérapeutique dans le mélanome métastatique. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Résumé]
                            23. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al. Essai de phase III de carboplatine et le paclitaxel avec ou sans sorafenib dans le mélanome métastatique. J Clin Oncol 31 (3): 373-9, 2013. [PUBMED Résumé]
                            24. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. BRAF combiné et l’inhibition de MEK dans le mélanome avec des mutations BRAF V600. N Engl J Med 367 (18): 1694-703, 2012. [PUBMED Résumé]
                            25. Longue GV Stroyakovskiy D Gogas H, et al. BRAF combiné et l’inhibition MEK contre l’inhibition BRAF seul dans le mélanome. N Engl J Med 371 (20): 1877-1888, 2014. [PUBMED Résumé]
                            26. Longue GV Stroyakovskiy D Gogas H, et al. Dabrafenib et trametinib contre dabrafenib et le placebo pour Val600 mélanome BRAF-mutant: une étude multicentrique, en double aveugle, de phase 3 essai contrôlé randomisé. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Résumé]
                            27. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. la survie globale améliorée dans le mélanome avec dabrafenib combinés et trametinib. N Engl J Med 372 (1): 30-9, 2015. [PUBMED Résumé]
                            28. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combiné vemurafenib et cobimetinib dans le mélanome BRAF muté. N Engl J Med 371 (20): 1867-1876, 2014. [PUBMED Résumé]
                            29. Chapman, PB, Einhorn LH, ML Meyers et al. Phase III multicentrique randomisée du régime Dartmouth contre dacarbazine chez des patients atteints de mélanome métastatique. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Résumé]
                            30. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. randomisée de phase III d’étude du témozolomide contre dacarbazine dans le traitement des patients atteints de mélanome malin métastatique avancé. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000. [PUBMED Résumé]
                            31. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine par rapport à la dacarbazine chez les patients ayant diffusé le mélanome malin: une étude de phase III. J Clin Oncol 22 (6): 1118 à 1125, 2004. [PUBMED Résumé]
                            32. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Les traitements systémiques pour le mélanome cutané avancé. Oncologie (Huntingt) 9 (11): 1149-1158; discussion 1163-4, 1167-8, 1995. [PUBMED Résumé]
                            33. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. La thérapie actuelle du mélanome cutané. Plast Surg Reconstr 105 (5): 1774-99; Quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Résumé]
                            34. Mays SR, Nelson BR: Le traitement actuel du mélanome cutané. Cutis 63 (5): 293-8, 1999. [PUBMED Résumé]
                            35. Patel PM, Suciu S, L Mortier, et al. horaire étendue, augmenté la dose de témozolomide contre dacarbazine dans le mélanome IV étape: les résultats finaux d’une étude randomisée de phase III (EORTC 18032). Eur J Cancer 47 (10): 1476-1483, 2011. [PUBMED Résumé]
                            36. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b traitement adjuvant à haut risque réséquée mélanome cutané: l’Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Résumé]
                            37. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. alfa-2b et de l’interféron High- à faible dose dans le mélanome à haut risque: première analyse de l’essai intergroupe E1690 / S9111 / C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Résumé]
                            38. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al. À forte dose d’interféron alfa-2b ne diminue pas la réponse immunitaire à la vaccination GM2 chez les patients atteints de mélanome réséqué: résultats de la Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001. [PUBMED Résumé]
                            39. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. interféron Adjuvant dans le mélanome à haut risque: HIGH étude AIM – Comité de coordination Royaume-Uni sur la recherche sur le cancer étude randomisée de prolongée durée adjuvant à faible dose d’interféron alfa-2a à haut risque réséqué mélanome malin. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Résumé]
                            40. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylaxie isolé perfusion de membre pour localisée, à haut risque de mélanome membre: résultats d’une étude de phase III multicentrique randomisée. Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocole 18832, le programme Mélanome Organisation mondiale de la santé de première instance 15, et le Perfusion Groupe nord-américain Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Résumé]
                            41. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Durée de survie pour le mélanome malin disséminé: résultats d’une méta-analyse. Mélanome Res 10 (1): 81-92, 2000. [PUBMED Résumé]
                            42. Leo F, Cagini L Rocmans P, et al. Métastases pulmonaires du mélanome: quand est le traitement chirurgical justifié? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Résumé]
                            43. Ollila DW, Hsueh CE, Stern SL, et al. Métastasectomie pour récurrente mélanome de stade IV. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Résumé]
                            44. Gutman H, Hess KR, JA Kokotsakis, et al. Chirurgie des métastases abdominales de mélanome cutané. Monde J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Résumé]
                            45. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al. La chimiothérapie par rapport à biochemotherapy pour le traitement du mélanome métastatique: une méta-analyse de 18 essais portant sur 2.621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007. [PUBMED Résumé]
                            46. Taux WR, Solin LJ, Turrisi AT: La radiothérapie palliative pour le mélanome malin métastatique: métastases cérébrales, des métastases osseuses, et la compression de la moelle épinière. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988. [PUBMED Résumé]
                            47. Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al. L’effet de la radiothérapie palliative sur la compression épidurale en raison d’un mélanome malin métastatique. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991. [PUBMED Résumé]
                            48. Martin MJ, Hayward R Viros A, et al. La metformine accélère la croissance du mélanome BRAF V600E-piloté par la régulation positive du VEGF-A. Cancer Discov 2 (4): 344-55, 2012. [PUBMED Résumé]

                            Modificaciones un sumario este (25/05/2016)

                            Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta décrire sección los cambios más Recientes incorporados un este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

                            Se Reviso el texto para indicar que el cobimetinib es un tradicional de fármaco, disponible par voie orale uso, inhibidor selectivo de MEK1 Que la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib.

                            Se Reviso el texto para indicar req, en 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de mélanomes irresecables o metastásicos Que Portan las mutaciones de BRAF V600E o V600K. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSA de otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK par rapport non inhibidor de BRAF placebo más; dabrafenib más trametinib comparados con dabrafenib más placebo. Los datos de supervivencia général (SG) de preliminares fils.

                            Se Agrego Terapia adyuvante COME subsección nueva.

                            Se Agrego inmunoterapia COME subsección nueva.

                            Se Reviso el texto de las opciones de tratamiento en evaluación clinic para pacientes de mélanome en estadio III resecable para incluir ensayos de terapias adyuvante en los que se observó Que mejoran la SG en el caso de la enfermedad metastásica y ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, c-KIT .

                            Se Agrego la terapia intralésionnel a la lista de opciones de tratamiento del mélanome irresecable en estadio III, IV estadio y recidivante

                            Se Agrego Terapia intralésionnel COME subsección nueva.

                            Se Reviso el texto para indicar que el cobimetinib es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de MEK1 Que la FDA aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib.

                            Se Agrego texto para incluir combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida COME una opción de tratamiento en evaluación clinic.

                            Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ. que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no repré una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para maire información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ Que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer – PDQ.

                            Información sobre este sumario del PDQ

                            Propósito de este sumario

                            Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud PROVEE información intégrale, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del mélanome. Su propósito es Servir COME fuente de información y ayuda para los médicos Que atienden un pacientes de cáncer. No PROVEE Pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

                            Revisores y actualizaciones

                            El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ Revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. refleja revisión non de independiente El de la literatura médica y no repré la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

                            Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos publicados recién para determinar si non artículo debería:

                            • discutirse en una reunión,
                            • citarse incluyendo el texto, o
                            • sustituir o actualizar artículo non ya citado.

                            Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

                            Los revisores del sumario Principales sobre Mélanome fils:

                            • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
                            • Scharukh Jalisi, MD, FACS (Boston University Medical Center)
                            • Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

                            Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI Utilizando el Formulario de comunicación (Formulaire de contact ). Se Solicita pas con comunicarse los miembros del Consejo para presentar Preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo Preguntas pas responderán individuales.

                            Grados de comprobación científica

                            Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector un evaluar la solidez de los hechos científico-Estadísticos Que sustentan el uso de Intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ UTILISA sistema non formelle de jerarquización de la medicina factuelle para las establecer designaciones del grado de comprobación científica.

                            Permisos para el uso de este sumario

                            una registrada marca de PDQ. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente COME Texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos Que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitira que un autor escriba una oración COME, por ejemplo, « El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario] ».

                            El formato preferido para una referencia Bibliografica de este sumario del el siguiente es PDQ:

                            PDQ. PDQ Mélanome. Bethesda, MD: National Cancer Institute. actualización: lt; MM / JJ / YYYYgt ;. Available in: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: lt; MM / JJ / YYYYgt ;.

                            Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa para éditorial su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para maire información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así COME de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online. una colección de más de 2,000 imágenes científicas.

                            Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

                            base de Con en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir COME « estándar » o « bajo evaluación clinic ». Estas clasificaciones no se Deben utilizar COME para de base reembolsos de determinar. Para mairie información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer available in Cancer.gov.

                            Para maire información

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